[论文解读] Grace periods in comparative effectiveness studies of sustained treatments

Kerollos Nashat Wanis, Aaron L. Sarvet+5 more|arXiv (Cornell University)|Dec 21, 2022

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 32被引用 4

一句话总结

本文提出随机宽限期策略——一种灵活、由研究者指定的治疗方案，允许暂时不依从——以改善持续治疗比较疗效研究中的因果推断。通过在现实依从模式下实现一致估计，该方法可识别出独立于自然依从性差异的治疗效果，数据显示，在宽限期期间依从率为50%时，噻嗪类利尿剂比ACE抑制剂更能降低3年心血管风险。

ABSTRACT

Researchers are often interested in estimating the effect of sustained use of a treatment on a health outcome. However, adherence to strict treatment protocols can be challenging for individuals in practice and, when non-adherence is expected, estimates of the effect of sustained use may not be useful for decision making. As an alternative, more relaxed treatment protocols which allow for periods of time off treatment (i.e. grace periods) have been considered in pragmatic randomized trials and observational studies. In this article, we consider the interpretation, identification, and estimation of treatment strategies which include grace periods. We contrast natural grace period strategies which allow individuals the flexibility to take treatment as they would naturally do, with stochastic grace period strategies in which the investigator specifies the distribution of treatment utilization. We estimate the effect of initiation of a thiazide diuretic or an angiotensin-converting enzyme inhibitor in hypertensive individuals under various strategies which include grace periods.

研究动机与目标

• 解决严格确定性治疗策略的局限性，此类策略要求持续依从，但在临床实践中往往不现实。
• 克服现实治疗环境中因不依从导致因果推断中的正性性问题。
• 开发一种在宽限期策略下估计因果效应的框架，平衡现实性与可识别性。
• 比较基于观察行为的自然宽限期策略与由研究者定义的随机宽限期策略，评估其对治疗效果解释的影响。
• 提供一种在宽限期期间不同依从水平下估计治疗效果的方法，提升结果的可推广性和临床相关性。

提出的方法

• 将随机宽限期策略定义为研究者指定的规则，允许暂时不依从，其依从水平由已知分布决定。
• 使用单世界干预图（SWIGs）来推理宽限期策略下的识别假设，区分自然规则与随机规则。
• 应用基于高效影响函数的估计器，以在边际结构模型中灵活使用机器学习进行混杂因素调整。
• 通过验证在指定宽限期策略下的可交换性与正性性来确保识别，自然宽限期策略可保证正性性。
• 使用科罗拉多凯萨医疗健康计划的数据实施估计，比较在多种宽限期情景下噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂的疗效。
• 对不同持续时间与依从水平（如50%依从）的宽限期进行建模，以评估风险估计对依从模式的敏感性。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何定义宽限期策略以提升比较疗效研究的现实性与临床相关性？
• RQ2 随机宽限期策略下因果效应的识别条件是什么？与自然宽限期策略下的识别条件有何不同？
• RQ3 在宽限期期间观察到的依从模式差异在多大程度上会偏倚不同药物疗效比较的结果？
• RQ4 在抗高血压治疗期间，不同依从水平下的心血管结局风险估计如何变化？
• RQ5 随机宽限期策略能否通过将结果差异与依从行为解耦，实现更可靠的‘药物’疗效比较？

主要发现

• 在所有宽限期策略下，噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂相比，与3年内心肌梗死、心力衰竭和中风的较低风险相关。
• 当宽限期期间的依从率设定为50%时，观察到噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂之间最大的风险差异，表明风险差异对依从性假设敏感。
• 如果疗效差异源于自然依从性差异而非药物疗效本身，自然宽限期策略可能产生误导性结果。
• 随机宽限期策略可确保各治疗组的依从性分布相同，从而实现对药物疗效更可靠的比较。
• 自然宽限期策略对宽限期内的所有观察历史均保证正性性，但随机策略不一定如此。
• 所提出的使用高效影响函数估计器结合机器学习的方法，可在复杂宽限期规则下实现稳健的混杂因素调整与一致估计。