[论文解读] Granger causal inference on DAGs identifies genomic loci regulating transcription

Rohit Singh, Alexander P. Wu+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 18, 2022

Single-cell and spatial transcriptomics被引用 5

一句话总结

GrID-Net 是一种图神经网络框架，将格兰杰因果关系扩展至有向无环图（DAG），用于推断单细胞多组学数据中的时间因果关系。通过建模伪时间有序的细胞轨迹，它识别出染色质可及性格兰杰因果调控基因表达的基因组位点，与现有方法相比，与群体遗传学估计的一致性最高提升 71%。

ABSTRACT

When a dynamical system can be modeled as a sequence of observations, Granger causality is a powerful approach for detecting predictive interactions between its variables. However, traditional Granger causal inference has limited utility in domains where the dynamics need to be represented as directed acyclic graphs (DAGs) rather than as a linear sequence, such as with cell differentiation trajectories. Here, we present GrID-Net, a framework based on graph neural networks with lagged message passing for Granger causal inference on DAG-structured systems. Our motivating application is the analysis of single-cell multimodal data to identify genomic loci that mediate the regulation of specific genes. To our knowledge, GrID-Net is the first single-cell analysis tool that accounts for the temporal lag between a genomic locus becoming accessible and its downstream effect on a target gene's expression. We applied GrID-Net on multimodal single-cell assays that profile chromatin accessibility (ATAC-seq) and gene expression (RNA-seq) in the same cell and show that it dramatically outperforms existing methods for inferring regulatory locus-gene links, achieving up to 71% greater agreement with independent population genetics-based estimates. By extending Granger causality to DAG-structured dynamical systems, our work unlocks new domains for causal analyses and, more specifically, opens a path towards elucidating gene regulatory interactions relevant to cellular differentiation and complex human diseases at unprecedented scale and resolution.

研究动机与目标

• 为解决缺乏针对以 DAG 表示的动力系统（尤其是单细胞基因组学）的因果推断方法的问题。
• 通过建模染色质可及性与转录之间的时序滞后，识别非编码基因组位点对基因表达的因果调控作用。
• 利用单细胞多模态数据，提升峰值-基因关联预测的准确性，超越当前最先进方法。
• 实现在发育和疾病中可扩展、高分辨率的基因调控网络推断。

提出的方法

• GrID-Net 使用带有时滞消息传递的图神经网络，沿代表伪时间顺序的 DAG 边累积历史信息。
• 通过检验目标节点的祖先节点值是否比其自身历史更能预测其值，将格兰杰因果关系公式化于 DAG 上。
• 该框架引入可微分损失函数，支持端到端训练，以检测非线性、长程的因果依赖关系。
• 通过伪时间分析推断 k-NN 图的边方向，将单细胞轨迹建模为带方向的图，实现在分支分化路径上的时序排序。
• 该方法利用 ATAC-seq 和 RNA-seq 的单细胞多模态数据，推断染色质可及性与基因表达之间的因果关联。
• GrID-Net 训练目标是基于 DAG 中目标细胞祖先的染色质可及性来预测其基因表达，并对时滞信号进行注意力学习。

实验结果

研究问题

• RQ1 格兰杰因果关系能否有意义地扩展至具有部分时序排序、以 DAG 表示的系统，而非线性时间序列？
• RQ2 基于 DAG 的深度学习框架能否检测到非编码基因组位点与基因表达之间具有生物意义且存在时序滞后的调控互作？
• RQ3 GrID-Net 在预测峰值-基因关联方面的性能与现有方法相比如何，是否通过独立的生物学验证得到支持？
• RQ4 GrID-Net 优先识别的调控峰值与已知转录因子结合位点的重叠程度如何？
• RQ5 该模型架构是否能够检测到染色质可及性与表达之间存在更长时序滞后的远端调控元件？

主要发现

• 与现有方法相比，GrID-Net 在与独立群体遗传学估计的调控关联一致性上最高提升 71%。
• 该方法在识别功能性调控峰值方面显著优于最先进工具，在一个数据集中有 86.2% 的高优先级峰值与已知转录因子结合位点重叠。
• 在 SNARE-seq 数据集中，GrID-Net 检测到 1,275 对高优先级峰值-基因对，远超其他方法，并在所有三个数据集中均表现出对 TF 结合位点的显著富集。
• 具有更多 GNN 层（L 更大）的架构在高分结果中产生了更高比例的远端峰值-基因对，证实模型能够捕捉更长的时序滞后。
• 与其它方法相比，GrID-Net 检测到的高分结果与 ChIP-seq 推导的 TF 结合位点重叠比例始终更高，表明其功能相关性更强。
• GrID-Net 在三个不同的单细胞多模态数据集上表现出稳健性，且在相关性和重叠度指标上均保持一致的性能提升。