[论文解读] Graph-theoretic analysis of multistationarity using degree theory

Carsten Conradi, Maya Mincheva|arXiv (Cornell University)|Nov 11, 2014

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 15被引用 5

一句话总结

该论文提出一种基于图论的方法，利用度理论来确定具有质量作用动力学的保守生化机制中多稳态的潜力。通过利用物种浓度有界性和存在守恒关系的特性，该研究证明：只有当存在一个阶数等于化学计量矩阵秩的关键片段时，多稳态才可能发生，且当存在多个正则平衡态时，某一水平集中的平衡态数量必为奇数。

ABSTRACT

Biochemical mechanisms with mass action kinetics are often modeled by systems of polynomial differential equations (DE). Determining directly if the DE system has multiple equilibria (multistationarity) is difficult for realistic systems, since they are large, nonlinear and contain many unknown parameters. Mass action biochemical mechanisms can be represented by a directed bipartite graph with species and reaction nodes. Graph-theoretic methods can then be used to assess the potential of a given biochemical mechanism for multistationarity by identifying structures in the bipartite graph referred to as critical fragments. In this article we present a graph-theoretic method for conservative biochemical mechanisms characterized by bounded species concentrations, which makes the use of degree theory arguments possible. We illustrate the results with an example of a MAPK network.

研究动机与目标

• 解决在未知速率常数和守恒关系的情况下，对大规模非线性生化系统进行多稳态性判定的挑战。
• 开发一种基于图论的方法，利用度理论分析物种浓度有界的保守系统。
• 识别多稳态存在的必要结构条件——即阶数等于化学计量矩阵秩的关键片段。
• 为评估如MAPK级联等复杂网络中多稳态潜力提供计算上可行的框架。
• 将图论分析与度理论统一，建立在守恒定律定义的水平集中存在多个平衡态的条件。

提出的方法

• 将具有质量作用动力学的生化机制表示为以物种和反应节点构成的有向二分图。
• 利用守恒关系定义仿射水平集（ω_c₀），使轨迹被限制在其中，从而确保物种浓度有界。
• 应用度理论分析每个水平集中平衡态的数量，利用当存在多个平衡态时正则平衡态数量为奇数的性质。
• 将二分图中的关键片段定义为与水平集上雅可比行列式行列式展开中的各项相关的结构组件。
• 提出多稳态性的必要条件：存在阶数等于化学计量矩阵秩的关键片段。
• 利用GraTeLPy软件包在大型网络（如MAPK网络）中枚举所需阶数的关键片段。

实验结果

研究问题

• RQ1 在何种二分图结构条件下，具有质量作用动力学的保守生化机制可表现出多稳态性？
• RQ2 守恒关系的存在如何影响度理论在分析平衡态数量时的适用性？
• RQ3 阶数等于化学计量矩阵秩的关键片段在决定多平衡态潜力方面起什么作用？
• RQ4 度理论能否与图论方法有效结合，以在不求解大规模非线性系统的情况下推断多稳态性？
• RQ5 对于单层MAPK网络，存在哪些阶数为6的关键片段，且它们是否支持多平衡态的可能性？

主要发现

• 在保守系统中，多稳态存在的必要条件是存在阶数等于化学计量矩阵秩（MAPK网络中r = 6）的关键片段。
• 通过GraTeLPy软件包在单层MAPK网络中识别出九个阶数为6的关键片段，表明存在多稳态的潜力。
• 当存在多个平衡态时，某一水平集中的正则平衡态数量总是奇数，这是由于在有界系统中应用了度理论。
• 水平集ω_c₀中不包含边界平衡态，从而确保所有内部平衡态均为正且具有生物学意义。
• 存在参数值（速率常数和总浓度），使得MAPK模型具有三个平衡态，该结论通过度理论和先前的数值研究均得到验证。
• 保守系统中多稳态性的图论条件与非保守系统中的结构完全相同，但度理论的应用使在保守情况下得出了更强的结论。