[论文解读] gRNAde: Geometric Deep Learning for 3D RNA inverse design

Chaitanya K. Joshi, Arian R. Jamasb+6 more|arXiv (Cornell University)|May 24, 2023

RNA and protein synthesis mechanisms被引用 7

一句话总结

gRNAde 使用几何多图神经网络在多种 3D 脊柱构象条件下设计 RNA 序列，从而提高多态 RNA 设计的本征序列恢复。

ABSTRACT

Computational RNA design tasks are often posed as inverse problems, where sequences are designed based on adopting a single desired secondary structure without considering 3D conformational diversity. We introduce gRNAde, a geometric RNA design pipeline operating on 3D RNA backbones to design sequences that explicitly account for structure and dynamics. gRNAde uses a multi-state Graph Neural Network and autoregressive decoding to generates candidate RNA sequences conditioned on one or more 3D backbone structures where the identities of the bases are unknown. On a single-state fixed backbone re-design benchmark of 14 RNA structures from the PDB identified by Das et al. (2010), gRNAde obtains higher native sequence recovery rates (56% on average) compared to Rosetta (45% on average), taking under a second to produce designs compared to the reported hours for Rosetta. We further demonstrate the utility of gRNAde on a new benchmark of multi-state design for structurally flexible RNAs, as well as zero-shot ranking of mutational fitness landscapes in a retrospective analysis of a recent ribozyme. Experimental wet lab validation on 10 different structured RNA backbones finds that gRNAde has a success rate of 50% at designing pseudoknotted RNA structures, a significant advance over 35% for Rosetta. Open source code and tutorials are available at: https://github.com/chaitjo/geometric-rna-design

研究动机与目标

• 考虑到超越单态设计的构象灵活性来驱动 RNA 设计的动机。
• 引入一个几何多图神经网络管线（gRNAde）用于多态 RNA 逆向设计。
• 在大规模三维 RNA 设计数据集上证明本征序列恢复的改进，特别是对结构多样的 RNA。
• 提供一个数据集和基准，以促进多态 RNA 设计研究。

提出的方法

• 将 RNA 主链表示为每个核苷酸的粗粒度 3-珠图，包含 P、C4’ 和 N1/N9 坐标。
• 为每个 RNA 主链构象构建独立的几何图并将它们合并为一个几何多图。
• 应用带有构象体次序等变的多图神经网络编码器，其消息传递对构象次序等变。
• 通过对构象的次序不变的 Deep Set 池化在各构象之间进行汇聚，以获得每个核苷酸的单一表示。
• 使用自回归 GVP-GNN 解码器，在多态表示条件下预测每个位置的核苷酸。

实验结果

研究问题

• RQ1 在考虑多种主链构象时，是否相较于单态设计能改善本征序列恢复？
• RQ2 设计过程中使用的构象数量（k）如何影响性能？
• RQ3 模型能否处理可变数量的构象和生物学上多样的 RNA 组？
• RQ4 对于结构多样的 RNA（如适配体）的案例研究，多态设计是否更可靠？

主要发现

• 使用 gRNAde 的多态设计在多个数据分割中，与单态基线相比，持续改善本征序列恢复。
• 将多种构象作为输入，特别是对多态和结构多样的 RNA，显著提升序列恢复。
• 关于可定温苯丙酮酸盐适配体骨架的案例研究表明，单态模型因构象选择而不可靠，而 gRNAde 通过考虑多态状态提供更一致的序列。
• 多态架构使模型能捕捉构象多样性而不增加参数数量，并在大规模三维 RNA 设计数据集上得到验证。