[论文解读] HelixFold-Multimer: Elevating Protein Complex Structure Prediction to New Heights

Xiaomin Fang, Jie Gao+5 more|arXiv (Cornell University)|Apr 16, 2024

Enzyme Structure and Function被引用 6

一句话总结

HelixFold-Multimer 在蛋白质复合物结构预测方面显著提升，尤其在抗原-抗体、纳米体-抗原和肽-蛋白界面方面，在若干情景中优于 AlphaFold-Multimer，并且在 PaddleHelix 平台公开可用。

ABSTRACT

While monomer protein structure prediction tools boast impressive accuracy, the prediction of protein complex structures remains a daunting challenge in the field. This challenge is particularly pronounced in scenarios involving complexes with protein chains from different species, such as antigen-antibody interactions, where accuracy often falls short. Limited by the accuracy of complex prediction, tasks based on precise protein-protein interaction analysis also face obstacles. In this report, we highlight the ongoing advancements of our protein complex structure prediction model, HelixFold-Multimer, underscoring its enhanced performance. HelixFold-Multimer provides precise predictions for diverse protein complex structures, especially in therapeutic protein interactions. Notably, HelixFold-Multimer achieves remarkable success in antigen-antibody and peptide-protein structure prediction, greatly surpassing AlphaFold 3. HelixFold-Multimer is now available for public use on the PaddleHelix platform, offering both a general version and an antigen-antibody version. Researchers can conveniently access and utilize this service for their development needs.

研究动机与目标

• 提升多链蛋白质复合物结构预测的准确性，超越以单体为焦点的模型。
• 通过将领域专业知识整合到架构、特征与训练中，改善跨链相互作用建模。
• 为治疗性蛋白质相互作用（包括抗原-抗体和肽-蛋白质复合物）提供可靠预测。
• 在 PaddleHelix 平台提供面向公众、注重易用性的版本（通用与抗原-抗体专用）。

提出的方法

• 在 HelixFold 与 HelixFold-Single 基础上开发两种版本的 HelixFold-Multimer（通用与抗原-抗体专用）。
• 以 DockQ 作为主要度量，对比 AlphaFold 与 RoseTTAFold 的基准。
• 使用 pLDDT、PTM、iPTM 以及一个置信分数来评估模型可靠性并与 DockQ 相关联。
• 在 curated 数据集上进行评估：异二聚体蛋白质复合物、蛋白质-肽复合物、抗原-抗体以及纳米体-抗原界面。
• 分析跨物种性能以及抗原序列与训练数据的同源性，以理解泛化能力。

实验结果

研究问题

• RQ1 HelixFold-Multimer 是否在预测异二聚体蛋白质复合物和肽-蛋白界面方面超越 AlphaFold-Multimer？
• RQ2 相较基线，HelixFold-Multimer 在抗原-抗体与纳米体-抗原界面上的表现如何？
• RQ3 模型置信度指标（CFS、iPTM、pLDDT）与 antibody 相关预测的 DockQ 精度之间的关系如何？
• RQ4 抗原来源物种与其序列与训练数据的同源性是否影响预测精度？

主要发现

• 异二聚体复合物的中位 DockQ，使用 HelixFold-Multimer 为 0.304，与 AlphaFold（0.316）相近。
• HelixFold-Multimer 在异二聚体复合物上达到 57.8% 的准确率（DockQ > 0.23），高于 AlphaFold 的 53.6%。
• 对于蛋白-肽对接，HelixFold-Multimer 的中位 DockQ 为 0.295，DockQ > 0.23 的成功率为 68.9%，优于 AlphaFold 的中位 0.262 和 54.1% 的成功率。
• 抗体-抗原界面：HelixFold-Multimer 的平均 DockQ 为 0.390，DockQ > 0.23 的占比 52.7%，对比 AlphaFold 的 0.195 平均值与 RoseTTAFold 0.?（较低）。
• 纳米体-抗原界面：中位 DockQ 0.703，平均 0.538，DockQ > 0.23 占比 69.2%，优于 AlphaFold 与 RoseTTAFold。
• VH-VL 抗体界面：HelixFold-Multimer 中位 DockQ 0.823 vs AlphaFold 0.774 与 RoseTTAFold 0.653；DockQ > 0.8 的比例为 59.5% vs 37.4%（AlphaFold）和 19.1%（RoseTTAFold）。
• 置信度指标（CFS 与 iPTM）与 DockQ 显著相关，表明对抗体设计具有可依赖的置信引导。