[论文解读] Hematopoietic cancers and Nup98 fusions: determining common mechanisms of malignancy

Juliana S. Capitanio, Richard W. Wozniak|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2014

Genomics and Chromatin DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology参考文献 55被引用 1

一句话总结

该论文研究了Nup98融合蛋白在造血干细胞中作为异常转录调节因子的作用机制，通过失调胚胎发育、免疫功能和染色质组织相关基因的表达，驱动白血病发生。通过分析已发表的微阵列数据，识别出多个融合蛋白共用的转录因子网络，揭示了Nup98相关恶性肿瘤的共同分子机制。

ABSTRACT

Abstract: Chromosomal aberrations are very frequent in leukemias and several recurring mutations capable of malignant transformation have been described. These mutations usually occur in hematopoietic stem cells (HSC), transforming them into leukemia stem cells. NUP98 gene translocations are an example of such chromosomal aberrations; these translocations produce a fusion protein containing the N-terminal portion of Nup98 and the C-terminal of a fusion partner. Over 75% of Nup98 fusions can interact with chromatin, and lead to changes in gene expression. Therefore, I hypothesize that nup98 fusions act as rogue transcriptional regulators in the cell. Collecting previously published gene expression data (microarray) from HSCs expressing Nup98 fusions, we can generate data to corroborate this hypothesis. Several different fusions affect the expression of similar genes; these are involved in a few biological processes in the cell: embryonic development, immune system formation and chromatin organization. Deregulated genes also present similar transcription factor binding sites in their regulatory regions. These putative regulatory transcription factors are highly interconnected through protein-protein interactions and transcriptional regulation among themselves, and they have important roles in cell cycle regulation, embryonic development, hematopoiesis, apoptosis and chromatin modification.

研究动机与目标

• 确定Nup98融合蛋白介导造血系统恶性肿瘤的共同分子机制。
• 研究Nup98融合蛋白是否通过改变基因表达程序，作为异常转录调节因子发挥作用。
• 在多种Nup98融合变体中，识别共享的下游靶基因和调控网络。
• 探索在表达Nup98融合蛋白的细胞中，与失调基因启动子结合的转录因子之间的功能互连性。
• 将Nup98融合蛋白的染色质结合能力与白血病干细胞中致癌转录程序的激活联系起来。

提出的方法

• 分析表达Nup98融合蛋白的造血干细胞的公开可用微阵列基因表达数据。
• 在多个Nup98融合模型中鉴定差异表达基因，以检测共同的转录特征。
• 对失调基因进行功能富集分析，以揭示显著富集的生物过程。
• 利用计算基序分析，预测共享靶基因调控区域中的转录因子结合位点。
• 构建候选转录因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用网络和转录调控网络。
• 整合基因表达、转录因子结合和网络拓扑结构信息，推断核心调控回路。

实验结果

研究问题

• RQ1 Nup98融合蛋白在不同融合变体中是否持续改变一组共同靶基因的表达？
• RQ2 Nup98融合蛋白驱动的转录变化最显著失调的生物过程是什么？
• RQ3 失调基因的调控区域中是否存在共享的转录因子结合基序，提示协调调控？
• RQ4 候选转录因子在调控网络中的互连程度如何，它们是否形成一个核心致癌模块？
• RQ5 Nup98融合蛋白的染色质结合能力在多大程度上与发育和造血转录程序的激活相关？

主要发现

• 超过75%的Nup98融合蛋白与染色质结合，表明其具有广泛直接调控转录的能力。
• 常被失调的基因在胚胎发育、免疫系统形成和染色质组织相关生物过程中显著富集。
• 失调基因的调控区域共享保守的转录因子结合位点，提示存在协调的转录控制。
• 结合在这些调控区域的候选转录因子通过蛋白质-蛋白质相互作用和转录交叉调控，形成高度互连的网络。
• 这些转录因子在细胞周期调控、造血生成、细胞凋亡和染色质修饰中发挥关键作用，将其与白血病发生联系起来。
• 多个Nup98融合蛋白汇聚于一组共享的转录因子和靶基因，揭示了一个共同的致癌转录回路。