[论文解读] Heterogeneous path ensembles for conformational transitions in semi-atomistic models of adenylate kinase

Divesh Bhatt, Daniel M. Zuckerman|arXiv (Cornell University)|Oct 8, 2009

Protein Structure and Dynamics参考文献 54被引用 5

一句话总结

本研究采用加权系综（WE）路径采样模拟方法，利用全原子主链与不同细节程度的侧链及残基相互作用模型，研究了腺苷酸激酶在开放态与闭合态之间构象转变的动力学行为。研究揭示了显著的路径异质性，识别出两种主导机制——其区别在于盖结构域与AMP结合结构域关闭的顺序不同。在平衡条件下，正向与反向转变路径表现出近似对称性，验证了理论上的对称性原理，同时实现了计算成本极低的高效采样。

ABSTRACT

We performed "weighted ensemble" path-sampling simulations of adenylate kinase, using several semi-atomistic protein models. Our study investigated both the biophysics of conformational transitions as well as the possibility of increasing model accuracy without sacrificing good sampling. Biophysically, the path ensembles show significant heterogeneity and the explicit possibility of two principle pathways in the Open-Closed transition. We recently showed, under certain conditions, a "symmetry of hetereogeneity" is expected between the forward and the reverse transitions: the fraction of transitions taking a specific pathway/channel will be the same in both the directions. Our path ensembles are analyzed in the light of the symmetry relation and its conditions. In the realm of modeling, we employed an all-atom backbone with various levels of residue interactions. Because reasonable path sampling required only a few weeks of single-processor computing time with these models, the addition of further chemical detail should be feasible.

研究动机与目标

• 利用加权系综模拟生成的路径系综，研究腺苷酸激酶构象转变的生物物理机制。
• 评估在不牺牲采样效率的前提下，提升全原子主链模型中残基相互作用细节精度的可行性。
• 检验在平衡稳态下，正向与反向转变之间‘异质性对称性’理论预测的正确性。
• 评估模型中残基相互作用细节程度变化对转变路径的影响。
• 确定在提升化学细节精度的前提下，对更大生物分子实现完整路径采样的计算可行性。

提出的方法

• 应用加权系综（WE）路径采样方法，无外部驱动力地模拟腺苷酸激酶的构象转变。
• 采用全原子主链与不同细节程度的侧链及残基相互作用模型。
• 同时模拟开放态→闭合态与闭合态→开放态转变，以实现对比与对称性检验。
• 采用重采样技术维持统计权重，确保路径系综的收敛性。
• 通过追踪结构域关闭事件的顺序（盖结构域与AMP结合结构域），分析路径异质性。
• 通过比较正向与反向转变的速率及路径占比，检验对称性条件。

实验结果

研究问题

• RQ1 在全原子主链模型下，腺苷酸激酶开放态↔闭合态转变的主导构象路径是什么？
• RQ2 残基相互作用细节程度的不同在多大程度上影响所观测到的转变机制？
• RQ3 根据平衡统计力学理论，正向与反向转变的路径分布是否具有对称性？
• RQ4 在中等大小蛋白质的全原子主链模型中，WE采样在生成完整路径系综方面具有多高的计算效率？
• RQ5 对于大于小结构域的系统（如腺苷酸激酶，214个残基），是否能以合理的计算成本可靠地生成路径系综？

主要发现

• 在开放态→闭合态转变中识别出两种主导路径，其区别在于盖结构域与AMP结合结构域关闭的顺序不同。
• 在模型1和模型2中，闭合态→开放态转变的采样显著困难，未观测到‘闭合-BD-LID-开放’路径，表明可能存在势阱定义不佳或未达稳态状态。
• 模型3在两个方向均实现了可比的采样，其路径占比表现出近似对称性，与‘异质性对称性’理论预测一致。
• 模型3中闭合态→开放态转变的速率估计为每蒙特卡罗步2.5 × 10⁻⁶，意味着暴力模拟需约4年才能完成一次转变。
• WE模拟在约两周内实现了50次收敛的转变，单处理器计算时间下效率远超暴力方法。
• 本研究证实，使用全原子主链模型进行完整路径采样在计算上是可行的，为更高分辨率酶促机制建模打开了新途径。