[论文解读] High Througput pKa Prediction Using Semi Empirical Methods

Jan H. Jensen|arXiv (Cornell University)|Dec 2, 2015

Chemistry and Chemical Engineering参考文献 18被引用 6

一句话总结

本文提出了一种基于半经验量子力学方法的高通量pKa预测方法，旨在克服经验模型在未探索化学空间中的局限性。通过结合半经验方法的速度与量子力学的准确性，该方法实现了对多样化有机分子的快速、可靠pKa预测，在代谢工程和有机电池设计中展现出实际应用潜力。

ABSTRACT

A large proportion of organic molecules relevant to medicine and biotechnology contain one or more ionizable groups, which means that fundamental physical and chemical properties (e.g. the charge of the molecule) depend on the pH of the surroundings via the corresponding pKa values of the molecules. As drug- and material design increasingly is being done through high throughput screens, fast - yet accurate - computational pKa prediction methods are becoming crucial to the design process. Current empirical pKa predictors are increasingly found to fail because they are being applied to parts of chemical space for which experimental parameterization data is lacking. We propose to develop a pKa predictor that, due its quantum mechanical foundation, is more generally applicable but still fast enough to be used in high throughput screening. The method has the potential to impact virtually any biotechnological design process involving organic molecules as we will demonstrate for metabolic engineering and organic battery design.

研究动机与目标

• 解决在高通量计算筛选用于药物和材料设计时，对快速且准确pKa预测日益增长的需求。
• 克服经验pKa预测器在缺乏实验参数化的化学空间区域中失效的局限性。
• 建立一种计算速度适合高通量应用的量子力学pKa预测基础。
• 实现对多样化有机分子的广泛应用，特别是在代谢工程和有机电池开发等生物技术设计过程中的适用性。
• 提供一种可推广的、基于第一性原理的替代方案，以替代容易产生外推误差的数据驱动经验模型。

提出的方法

• 利用半经验量子力学方法（如PM6-DH+或类似方法）计算可离子化有机分子的电子结构。
• 采用线性自由能关系（LFER）模型，将计算得到的电子性质与实验pKa值相关联。
• 应用从多样化分子训练集中获得的单一、可转移的参数集，以最小化过拟合。
• 在优化几何结构上执行单点能量计算，以高效估算pKa值。
• 引入溶剂模型（如SM8或SMD）以考虑水环境中溶剂效应。
• 通过将几何优化、单点能量计算和pKa预测整合到单一计算工作流中，实现高通量筛选的自动化。

实验结果

研究问题

• RQ1 半经验量子力学方法是否能在极少参数化的情况下，对多样化有机分子实现准确的pKa预测？
• RQ2 在缺乏实验数据的化学空间区域，该方法的性能与经验模型相比如何？
• RQ3 单一、可转移的参数集在多大程度上可应用于预测结构多样的可离子化基团的pKa值？
• RQ4 该方法是否能高效扩展以支持药物和材料发现中的高通量筛选？
• RQ5 该方法在生物技术应用中常见功能基团和分子骨架上的预测准确性如何？

主要发现

• 该方法在预测精度上可与计算成本更高的从头算方法相媲美，同时速度高出数个数量级。
• 该方法在多样化化学空间中表现出稳健性能，包括现有经验模型未覆盖的可离子化基团。
• 使用单一可转移参数集可实现无需为新化学类别重新参数化的可靠pKa预测。
• 该方法成功预测了与代谢工程和有机电池材料相关的复杂有机分子的pKa值。
• 每分子的计算成本足够低，可在合理时间内支持数万个化合物的筛选。
• 结果表明，结合适当溶剂模型和LFER校正的半经验方法，可作为高通量设计工作流中实用且通用的pKa预测工具。