[论文解读] How different are self and nonself?

Andreas Mayer, Jonathan M. Levine+4 more|arXiv (Cornell University)|Dec 22, 2022

Advanced Proteomics Techniques and Applications参考文献 3被引用 5

一句话总结

本文提出，自体肽与非自体肽在序列空间中统计上相似但高度不均匀，导致免疫系统因对有限的自体肽集过拟合，而靶向与自体几乎完全相同的肽——尤其是那些仅差一个氨基酸的肽。这解释了对癌症新抗原的强烈免疫应答以及近自体肽的免疫优势。

ABSTRACT

Biological and artificial networks routinely make reliable distinctions between similar inputs, and the rules for making these distinctions are learned. In some ways, self/nonself discrimination in the immune system is similar, being both reliable and (partly) learned through thymic selection. In contrast to other examples, we show that the distributions of self and nonself peptides are nearly identical but strongly inhomogeneous. Reliable discrimination is possible only because self-peptides are a particular finite sample drawn out of this distribution, and T cells can target the spaces in between these samples. In conventional learning problems, this would constitute overfitting and lead to disaster. Here, the strong inhomogeneities imply instead that the immune system gains by targeting peptides which are similar to self, with maximum sensitivity for sequences just one or two substitutions away. This prediction from the structure of the underlying distribution in sequence space agrees, for example, with the observed responses to mutation derived cancer neoantigens.

研究动机与目标

• 理解细胞毒性T细胞为何能对仅与自体肽相差一个氨基酸的非自体肽产生强烈应答。
• 研究人类蛋白质组和致病病毒中9-肽分布的统计结构。
• 确定序列空间中肽分布的不均匀性如何在相似性存在的前提下实现可靠的自体/非自体区分。
• 解释近自体肽的免疫优势以及对癌症新抗原免疫应答成功的原因。

提出的方法

• 使用最大熵模型，从人类蛋白质组和病毒蛋白质组中推断9-肽的统计分布。
• 逐步引入约束条件：氨基酸频率、成对相关性以及更高阶矩，构建越来越精确的模型。
• 模拟病毒肽相对于序列空间中最近人类肽的分布，以评估相似性和巧合率。
• 将模型预测与免疫表位数据库中关于免疫原性的实证数据进行比较，以验证对近自体肽识别的预测。
• 提出一种‘壳模型’的免疫原性理论，即免疫应答偏向于自体肽密集区域之外的肽。
• 利用该模型表明，对有限自体肽集的过拟合并非缺陷，而是实现有效非自体检测的必要策略。

实验结果

研究问题

• RQ1 为何细胞毒性T细胞会对仅通过一个氨基酸替换与自体肽不同的非自体肽产生强烈应答？
• RQ2 人类蛋白质组中9-肽的统计分布在多大程度上影响自体/非自体的区分？
• RQ3 病毒肽在序列空间中与人类肽的相似程度如何，这又如何影响免疫识别？
• RQ4 为何对自体肽的过拟合在免疫识别中是有益而非有害的？
• RQ5 序列空间中肽分布的不均匀结构如何实现自体与非自体的可靠区分？

主要发现

• 人类蛋白质组中9-肽的分布表现出强烈的不均匀性，尽管肽长度较短，但所有九个位置之间仍存在显著的相关性。
• 超过0.1%的病毒9-肽与人类肽完全匹配，且超过1%的肽与人类肽仅差一个氨基酸——这一频率是均匀随机假设下的10至100倍。
• 最大熵模型准确预测了近自体匹配的频率，表明肽分布的不均匀性是观察到偏差的根本原因。
• 与自体肽仅差一个氨基酸的肽比具有三个或以上氨基酸替换的肽更可能具有免疫原性，该结论得到免疫表位数据库数据的证实。
• 免疫系统通过过拟合有限的自体肽集而获益，因为这使其能够靶向非自体序列空间中近自体肽最密集的区域。
• ‘壳模型’的免疫原性理论解释了：非自体靶标的最高密度位于自体肽密度最高区域的外部，使得近自体肽成为最优的免疫靶标。