[论文解读] Identification of Repurposal Drugs and Adverse Drug Reactions for Various Courses of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Based on Single-cell RNA Sequencing Data

Kun Guo, Zhihao Wang+5 more|arXiv (Cornell University)|May 15, 2020

Single-cell and spatial transcriptomics参考文献 34被引用 4

一句话总结

本研究采用系统生物学方法，整合LINCS化学扰动数据与轻症和重症COVID-19患者单细胞RNA测序数据，识别出可重新利用的SARS-CoV-2治疗药物。研究共识别出281种FDA批准的药物具有潜在抗SARS-CoV-2活性，其中10种已进入临床试验，为疫情防控提供了快速的治疗候选药物。

ABSTRACT

With more than 3.8 million people infected Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), caused by novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), poses a critical threat to human health. There is no proven vaccine or specific drug to date, which highlights the urgent need for rapid development of therapeutics for COVID-19. To identify potentially repurposable drugs, we employed a systematic approach to mine candidates from U.S. FDA approved drugs and pre-clinical small-molecule compounds by integrating the gene expression perturbation data by chemicals from the Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures (LINCS) project with publically available single-cell RNA sequencing dataset from mild and severe COVID-19 patients. We identified 281 FDA approved drugs that have the potential to be effective against SARS-CoV-2 infection, 10 of which are currently undergoing clinical trials to evaluate their efficacy against COVID-19. In conclusion, we have identified a list of repurposable anti-SARS- CoV-2 drugs using a systems biology approach.

研究动机与目标

• 为应对SARS-CoV-2缺乏有效疫苗或药物的迫切需求。
• 通过系统生物学方法识别FDA批准的药物及临床前化合物，评估其潜在抗SARS-CoV-2活性。
• 利用轻症和重症COVID-19患者单细胞RNA测序数据，提高药物重新利用的准确性。
• 优先筛选高置信度的药物候选者，以实现快速临床评估。

提出的方法

• 整合LINCS L1000项目中的基因表达扰动谱与SARS-CoV-2感染患者单细胞RNA-seq数据。
• 将化学诱导的基因表达变化映射至轻症和重症COVID-19病例中的疾病相关转录谱。
• 使用计算相似性评分识别出其转录谱可逆转SARS-CoV-2诱导失调的药物。
• 基于与有益扰动的相似性及已知药物作用机制对候选药物进行优先排序。
• 通过交叉比对正在进行的COVID-19临床试验，验证了候选药物。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些FDA批准的药物能够逆转SARS-CoV-2感染细胞中观察到的转录失调？
• RQ2 已知药物的化学扰动与轻症和重症COVID-19患者转录谱相比如何？
• RQ3 哪些重新利用的药物在调节宿主对SARS-CoV-2感染的反应方面潜力最大？
• RQ4 所识别出的药物中有多少已进入COVID-19临床试验，表明其已获得初步验证？

主要发现

• 基于与有益扰动的转录相似性，共识别出281种FDA批准的药物具有潜在抗SARS-CoV-2活性。
• 所识别出的10种药物目前正在针对COVID-19开展临床试验，表明其具有强大的转化潜力。
• 将LINCS化学扰动数据与单细胞RNA-seq数据整合，实现了对宿主导向治疗药物的精确识别。
• 系统生物学方法成功优先筛选出高置信度的药物，可快速用于疫情应对中的药物重新利用。