[论文解读] Implications of the hybrid epithelial/mesenchymal phenotype in metastasis

Mohit Kumar Jolly, Marcelo Boareto+6 more|arXiv (Cornell University)|May 27, 2015

Cancer Cells and Metastasis参考文献 206被引用 205

一句话总结

本文提出，混合上皮/间质（E/M）表型——以同时表达上皮和间质特征为特征——通过使循环肿瘤细胞（CTC）簇能够集体迁移、抵抗细胞凋亡，并更有效地启动转移灶，从而驱动集体转移。该研究识别出EMT/MET调控网络中的一个三元开关，稳定了这一中间表型，该表型在肿瘤微环境相互作用和转移效率中起核心作用。

ABSTRACT

Understanding cell-fate decisions during tumorigenesis and metastasis is a major challenge in modern cancer biology. One canonical cell-fate decision that cancer cells undergo is Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT) and its reverse Mesenchymal-to-Epithelial Transition (MET). While transitioning between these two phenotypes - epithelial and mesenchymal - cells can also attain a hybrid epithelial/mesenchymal (i.e. partial or intermediate EMT) phenotype. Cells in this phenotype have mixed epithelial (e.g. adhesion) and mesenchymal (e.g. migration) properties, thereby allowing them to move collectively as clusters of Circulating Tumor Cells (CTCs). If these clusters enter the circulation, they can be more apoptosis-resistant and more capable of initiating metastatic lesions than cancer cells moving individually with wholly mesenchymal phenotypes, having undergo a complete EMT. Here, we review the operating principles of the core regulatory network for EMT/MET that acts as a three-way switch giving rise to three distinct phenotypes - epithelial, mesenchymal and hybrid epithelial/mesenchymal. We further characterize this hybrid E/M phenotype in terms of its capabilities in terms of collective cell migration, tumor-initiation, cell-cell communication, and drug resistance. We elucidate how the highly interconnected coupling between these modules coordinates cell-fate decisions among a population of cancer cells in the dynamic tumor, hence facilitating tumor-stoma interactions, formation of CTC clusters, and consequently cancer metastasis. Finally, we discuss the multiple advantages that the hybrid epithelial/mesenchymal phenotype have as compared to a complete EMT phenotype and argue that these collectively migrating cells are the primary 'bad actors' of metastasis.

研究动机与目标

• 理解上皮-间质转化（EMT）及其逆转（MET）在癌症进展中的调控机制。
• 研究中间态混合E/M表型在转移中的功能意义，特别是其在集体细胞迁移和肿瘤起始能力方面的作用。
• 阐明EMT/MET核心调控网络如何作为三元开关，稳定上皮、间质和混合E/M三种不同表型。
• 分析混合E/M细胞相较于完全间质细胞在生存能力、集体迁移和转移潜能方面的优势。
• 探讨细胞间通讯和网络耦合在转移过程中协调集体行为的作用。

提出的方法

• 分析EMT/MET核心调控网络作为三元开关，涉及关键转录因子（如SNAIL、ZEB、miR-200）和微小RNA。
• 采用数学建模和系统生物学方法，模拟EMT/MET网络的双稳态和多稳态动力学。
• 整合CTC簇的实验数据，评估其集体迁移、细胞凋亡抵抗性和肿瘤起始潜能。
• 考察细胞间粘附分子（如E-钙黏蛋白）和运动相关因子（如波形蛋白）在维持混合表型中的作用。
• 研究机械信号、信号通路与基因调控网络之间的相互作用，以稳定混合E/M状态。
• 利用网络拓扑分析，理解调控模块之间的耦合如何实现肿瘤细胞群体中协调的细胞命运决定。

实验结果

研究问题

• RQ1 EMT/MET调控网络如何生成并稳定混合上皮/间质表型？
• RQ2 与完全上皮或完全间质状态相比，混合E/M表型在转移中具有哪些功能优势？
• RQ3 具有混合E/M表型的CTC簇相较于单细胞播散，如何增强转移潜能？
• RQ4 集体细胞迁移在混合E/M CTC簇的存活能力和肿瘤起始潜能中发挥何种作用？
• RQ5 EMT/MET网络中调控模块之间的耦合如何实现异质性肿瘤群体中协调的细胞命运决定？

主要发现

• 混合E/M表型由EMT/MET调控网络中的三元开关稳定，从而实现上皮和间质特征的同时表达。
• 与单个间质细胞相比，混合E/M CTC簇表现出更强的抗凋亡能力，提高了其在循环中的存活率。
• 混合E/M簇的集体迁移比单细胞播散更有效地促进转移灶的形成。
• 混合E/M表型支持更强的细胞间通讯与协调，从而增强肿瘤起始潜能。
• 由于兼具运动能力和生存优势，混合E/M状态比完全间质状态更具转移能力。
• 高度互连的调控网络使细胞命运决定实现动态的、群体水平的协调，促进肿瘤-基质相互作用和转移。