[论文解读] Implications of the virus-encoded miRNA and host miRNA in the pathogenicity of SARS-CoV-2

Zhi Liu, Jianwei Wang+9 more|arXiv (Cornell University)|Apr 10, 2020

MicroRNA in disease regulation参考文献 56被引用 29

一句话总结

本计算研究探讨了病毒编码的和宿主微小RNA（miRNA）在SARS-CoV-2致病性中的作用。利用生物信息学工具，研究预测了一种病毒miRNA（MR147-3p），其可增强TMPRSS2的表达，从而促进病毒进入宿主细胞；同时识别出宿主miR-4661-3p可能抑制SARS-CoV-2刺突蛋白，提示了感染与免疫逃逸中的关键调控机制。

ABSTRACT

The outbreak of COVID-19 caused by SARS-CoV-2 has rapidly spread worldwide and has caused over 1,400,000 infections and 80,000 deaths. There are currently no drugs or vaccines with proven efficacy for its prevention and little knowledge was known about the pathogenicity mechanism of SARS-CoV-2 infection. Previous studies showed both virus and host-derived MicroRNAs (miRNAs) played crucial roles in the pathology of virus infection. In this study, we use computational approaches to scan the SARS-CoV-2 genome for putative miRNAs and predict the virus miRNA targets on virus and human genome as well as the host miRNAs targets on virus genome. Furthermore, we explore miRNAs involved dysregulation caused by the virus infection. Our results implicated that the immune response and cytoskeleton organization are two of the most notable biological processes regulated by the infection-modulated miRNAs. Impressively, we found hsa-miR-4661-3p was predicted to target the S gene of SARS-CoV-2, and a virus-encoded miRNA MR147-3p could enhance the expression of TMPRSS2 with the function of strengthening SARS-CoV-2 infection in the gut. The study may provide important clues for the mechisms of pathogenesis of SARS-CoV-2.

研究动机与目标

• 通过计算筛选方法鉴定SARS-CoV-2基因组中潜在的miRNA。
• 预测病毒和宿主miRNA在病毒和人类基因组上的靶基因。
• 研究感染过程中miRNA失调如何影响宿主细胞通路。
• 探讨特定miRNA-靶基因相互作用在SARS-CoV-2致病机制中的功能意义。
• 识别可能作为治疗靶点或疾病进展生物标志物的候选miRNA。

提出的方法

• 采用计算算法扫描SARS-CoV-2基因组，寻找具有发夹结构的潜在miRNA序列。
• 利用靶基因预测工具，在SARS-CoV-2和人类转录组上预测miRNA的靶基因。
• 整合宿主miRNA表达数据，评估病毒感染期间的失调模式。
• 对miRNA靶基因进行功能富集分析，识别显著富集的生物过程。
• 通过体外预测和文献支持验证关键的miRNA-靶基因相互作用。
• 由于miR-4661-3p和MR147-3p在病毒进入和免疫调节中具有预测作用，故对其进行了详细的机制解析。

实验结果

研究问题

• RQ1 SARS-CoV-2基因组编码了哪些miRNA，其潜在靶基因是什么？
• RQ2 宿主miRNA如何与SARS-CoV-2基因组相互作用，其中哪些在感染期间发生失调？
• RQ3 受感染调节的miRNA调控的基因中，哪些生物过程显著富集？
• RQ4 特定miRNA是否可通过调控宿主或病毒基因，增强或抑制SARS-CoV-2的感染性？
• RQ5 miR-4661-3p和MR147-3p在SARS-CoV-2致病性背景下的功能意义是什么？

主要发现

• 预测到一种潜在的病毒miRNA MR147-3p，可增强人类TMPRSS2基因的表达，从而促进病毒进入宿主细胞。
• 预测宿主miRNA hsa-miR-4661-3p可靶向SARS-CoV-2刺突（S）基因，提示其可能存在抗病毒机制。
• 在受感染调节的miRNA调控的基因中，免疫应答和细胞骨架组织是显著富集的生物过程。
• 本研究将MR147-3p识别为通过上调TMPRSS2在肠道中潜在增强SARS-CoV-2感染的分子。
• 功能分析显示，miRNA介导的基因调控可能在感染过程中促进免疫逃逸和细胞骨架重塑。
• 研究结果表明，病毒和宿主miRNA通过调控宿主基因和逃避免疫反应，在调节SARS-CoV-2致病性中发挥关键作用。