[论文解读] Improved motif-scaffolding with SE(3) flow matching

Jason Yim, Andrew M. Campbell+10 more|PubMed|Jan 8, 2024

Protein Structure and Dynamics参考文献 15被引用 8

一句话总结

本论文在 FrameFlow 中引入基于 motif 条件的摊销与 motif 指导，以执行 motif-scaffolding，在保持对 RFdiffusion 的强设计性同时实现更高的支架多样性。

ABSTRACT

Protein design often begins with the knowledge of a desired function from a motif which motif-scaffolding aims to construct a functional protein around. Recently, generative models have achieved breakthrough success in designing scaffolds for a range of motifs. However, generated scaffolds tend to lack structural diversity, which can hinder success in wet-lab validation. In this work, we extend FrameFlow, an SE(3) flow matching model for protein backbone generation, to perform motif-scaffolding with two complementary approaches. The first is motif amortization, in which FrameFlow is trained with the motif as input using a data augmentation strategy. The second is motif guidance, which performs scaffolding using an estimate of the conditional score from FrameFlow without additional training. On a benchmark of 24 biologically meaningful motifs, we show our method achieves 2.5 times more designable and unique motif-scaffolds compared to state-of-the-art. Code: https://github.com/microsoft/protein-frame-flow.

研究动机与目标

• 通过将 SE(3) 流匹配扩展为两种策略：motif 摊销和 motif 指导，以改进 motif-scaffolding。
• 在基于 PDB 的 motif-scaffolding 基准上比较有条件（摊销）和无条件（指导）方法。
• 证明 FrameFlow 变体在设计性等同或更好且支架多样性更大的情况下优于 RFdiffusion。
• 证明轻量级 FrameFlow 模型所需参数和训练资源少于当前最先进方法。

提出的方法

• 通过对给定 motif 引入条件来扩展 FrameFlow，以在其周围生成支架（motif 摊销）。
• 通过使用无条件 FrameFlow 模型（无需额外训练）将采样轨迹按 motif 条件来引导，开发 motif 指导。
• 通过黎曼流匹配对 SE(3) 主干表示建模，使用对平移和 SO(3) 旋转分解的向量场。
• 用 motif 数据增强来训练 motif 摊销 FrameFlow，以模拟来自未标记 PDB 的 motif 分布。
• 使用 500 步的 Euler-Maruyama 采样进行生成，并使用设计性和多样性指标进行评估。
• 在 motif-scaffolding 基准上与 RFdiffusion 和 TDS 进行比较。

Figure 1: We present two strategies for motif-scaffolding. Top : motif amortization trains a flow model to condition on the motif (blue) and generate the scaffold (red). During training, only the scaffold is corrupted with noise. Bottom : motif guidance re-purposes a flow model that is trained to ge

实验结果

研究问题

• RQ1 motif 摊销 或 motif 指导 是否 能 在 SE(3) 流匹配 下 提升 motif-scaffolding 相对于先前的最先进 方法（RFdiffusion）的性能？
• RQ2 有条件（摊销）与无条件（指导）方法在设计性和支架多样性方面有差异吗？
• RQ3 FrameFlow 是否在保持轻量且可训练的前提下，为每个 motif 提供更多独特且具设计性的支架？
• RQ4 无条件骨架结果如何支持 FrameFlow 指导下 motif-scaffolding 的可靠性？

主要发现

• FrameFlow 具备 motif 摊销 在基准上解决 21 个 motif，RFdiffusion 为 20。
• FrameFlow-指导 解决 20 个 motif，达到 RFdiffusion 的性能。
• 在所有 motif 上，FrameFlow 方法比 RFdiffusion 提供了约 2.5 倍的独特且可设计的支架。
• 无条件 FrameFlow 在设计性上与 RFdiffusion 相当，同时实现更高的多样性和新颖性。
• FrameFlow 条件化方法使用的网络规模比 RFdiffusion 小 3 倍（16.8M vs 59.8M 参数）且无需预训练。
• 与 RFdiffusion 和 TDS 相比，FrameFlow 的 motif-scaffolding 在总体上实现了更大规模的支架多样性。

Figure 2: Motif data augmentation. Each protein in the dataset does not come with pre-defined motif-scaffold annotations. Instead, we construct plausible motifs at random to simulate sampling from the distribution of motifs and scaffolds.