[论文解读] In Silico Approaches to Deliver Better Antibodies by Design: The Past, the Present and the Future

Andreas Evers, Shipra Malhotra+1 more|arXiv (Cornell University)|May 12, 2023

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research被引用 4

一句话总结

本文回顾了通过主动在抗体序列中嵌入稳定性、溶解度和低免疫原性等可开发性特征，从源头优化治疗性抗体的计算方法的发展历程。文章概述了基于结构的设计、机器学习和深度学习如何被用于优化抗体文库并加速发现过程，同时降低临床失败率。

ABSTRACT

The recognition of the importance of drug-like properties beyond potency to reduce clinical attrition of biologics has driven significant progress in the development of in vitro and in silico tools for developability assessment of antibody sequences. It is now routine to identify and eliminate or optimize antibody hits with poor developability profiles. To further accelerate discovery timelines and reduce clinical and non-clinical development attrition rates, more proactive in silico approaches to design sequence spaces with favorable developability profiles are required. From pragmatically front-loading structure based drug design for developability, to combining next generation sequencing with machine learning to shape screening libraries, to adapting the use of artificial intelligence and deep learning for immunoglobulins, we review herein progressively more proactive approaches to developability by design.

研究动机与目标

• 通过在发现早期改进抗体的可开发性特征，解决治疗性抗体临床失败率高的问题。
• 通过向计算驱动的前瞻性设计转变，克服传统反应式可开发性评估的局限性。
• 整合结构生物学、下一代测序技术与机器学习，以指导理性抗体工程。
• 通过计算预测有利的理化性质，减少非临床和临床试验失败，从而加速治疗性抗体的开发。
• 利用人工智能和深度学习推动领域迈向‘设计即可开发性’的新范式，适用于免疫球蛋白。

提出的方法

• 利用基于结构的药物设计方法，预测并优化抗体的稳定性、溶解度和聚集倾向。
• 应用基于抗体序列-结构-功能关系训练的机器学习模型，预测可开发性风险。
• 将下一代测序数据与计算模型整合，构建具有有利理化特性的高质量筛选文库。
• 利用深度学习框架建模免疫球蛋白序列中的复杂模式，预测功能特性和可开发性特征。
• 结合计算工具与体外验证，迭代优化抗体候选分子，再进行实验测试。
• 实施多目标优化策略，在计算中平衡抗体的效力、特异性和可开发性。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何利用计算方法从源头主动设计具有优越可开发性的抗体序列？
• RQ2 机器学习与深度学习在预测治疗性抗体理化性质方面发挥何种作用？
• RQ3 如何将下一代测序数据与计算模型整合，以改进抗体文库设计？
• RQ4 基于结构的计算工具在降低治疗性抗体临床失败风险方面有哪些作用？
• RQ5 在抗体发现中，从反应式评估转向前瞻性可开发性评估面临哪些关键挑战与机遇？

主要发现

• 计算工具已从反应式可开发性筛选演进为前瞻性设计，显著降低了临床后期的失败率。
• 基于抗体序列与结构训练的机器学习模型，现已能高精度预测溶解度、稳定性及聚集倾向。
• 将下一代测序与计算建模结合，可构建富含有利可开发性特征的抗体文库。
• 深度学习方法在预测免疫球蛋白中复杂的特性（如免疫原性和药代动力学）方面展现出巨大潜力。
• 前瞻性计算设计减少了后期开发阶段对昂贵且耗时的实验优化的依赖。
• 结构生物信息学、人工智能与高通量测序技术的融合，正在推动治疗性抗体开发进入‘设计即可开发性’的新时代。