[论文解读] In-silico Feedback Control of a MIMO Synthetic Toggle Switch via Pulse-Width Modulation

Agostino Guarino, Davide Fiore+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 15, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 15被引用 13

一句话总结

本文提出两种反馈控制策略——基于模型的PI-PWM与零平均动态（ZAD）——通过脉宽调制（PWM）输入，实现对MIMO合成toggle开关在中间基因表达水平下的稳定。通过利用toggle开关的平均化模型，控制器可实时动态调整占空比，实现群体范围内的同步性与鲁棒性，其中PI-PWM方法在存在扩散延迟时表现优于ZAD。

ABSTRACT

The synthetic toggle switch, first proposed by Gardner & Collins [1] is a MIMO control system that can be controlled by varying the concentrations of two inducer molecules, aTc and IPTG, to achieve a desired level of expression of the two genes it comprises. It has been shown [2] that this can be accomplished through an open-loop external control strategy where the two inputs are selected as mutually exclusive periodic pulse waves of appropriate amplitude and duty-cycle. In this paper, we use a recently derived average model of the genetic toggle switch subject to these inputs to synthesize new feedback control approaches that adjust the inputs duty-cycle in real-time via two different possible strategies, a model based hybrid PI-PWM approach and a so-called Zero-Average dynamics (ZAD) controller. The controllers are validated in-silico via both deterministic and stochastic simulations (SSA) illustrating the advantages and limitations of each strategy

研究动机与目标

• 为解决开环控制在稳定合成toggle开关于中间表达水平方面的局限性。
• 开发实时反馈控制策略，动态调节PWM占空比，以提升鲁棒性与同步性。
• 在确定性与随机的仿真环境中验证基于模型的控制与ZAD控制方法的有效性。
• 研究诱导剂扩散动力学对控制器性能的影响。
• 为利用周期性、互斥输入实现体内合成基因回路的外部控制提供框架。

提出的方法

• 利用toggle开关的准稳态平均模型推导反馈控制律。
• 采用PI-PWM控制器，根据群体平均荧光反馈调节占空比。
• 应用零平均动态（ZAD）控制器，通过PWM输入设计使状态变量对参考值的平均偏差为零。
• 利用状态动态在每个控制周期内的分段线性近似推导占空比方程。
• 通过包含与不包含诱导剂扩散动力学的确定性与随机模拟（SSA）验证控制器。
• 从群体方差、收敛速度及对模型不确定性的鲁棒性等方面比较性能。

实验结果

研究问题

• RQ1 通过PWM占空比调节的反馈控制能否在避免两个稳定平衡点的前提下，将合成toggle开关稳定在中间表达水平？
• RQ2 与开环控制或仅基于平均值的控制相比，基于模型的PI-PWM控制器如何提升群体同步性？
• RQ3 当引入诱导剂扩散动力学时，ZAD控制器的性能局限性是什么？
• RQ4 ZAD控制器能否在未显式建模扩散延迟的情况下维持稳定与精确？
• RQ5 内在生化噪声与群体异质性如何影响控制器的鲁棒性？

主要发现

• PI-PWM反馈控制器即使在随机噪声下，也能成功将toggle开关驱动至期望的中间表达水平，且群体方差极低。
• PI-PWM策略在17个细胞的群体中保持了良好的同步性，标准差维持在低位，而仅基于平均值的PI控制器则导致群体分裂。
• 在无扩散动力学条件下，ZAD控制器实现了精确调控，确定性与随机模拟均显示稳定收敛。
• 当引入扩散动力学后，由于未建模的时间延迟，ZAD控制器性能下降，凸显其对系统动态的敏感性。
• 在存在真实生物延迟的情况下，基于模型的PI-PWM方法比ZAD更具鲁棒性，表明其在体内应用中更具优势。
• 两种控制器均证明了利用周期性、互斥PWM输入实现合成基因回路稳定、同步控制的可行性。