[论文解读] In silico high-resolution whole lung model to predict the locally delivered dose of inhaled drugs

Maximilian J. Grill, Jonas Biehler+9 more|arXiv (Cornell University)|Jul 7, 2023

Inhalation and Respiratory Drug Delivery被引用 6

一句话总结

本研究提出了一种高分辨率的体外全肺模型，通过模拟基于高分辨率CT扫描获取的患者特异性气道几何结构中的气流和颗粒物传输，精确预测吸入药物的沉积情况。该模型在10例临床病例中与体内SPECT/CT数据表现出强烈的相关性（ρ = 0.91），能够精确预测区域性和肺段沉积分数，包括传导气道与呼吸区，采用体积归一化指标进行疾病比较。

ABSTRACT

The big crux with drug delivery to human lungs is that the delivered dose at the local site of action is unpredictable and very difficult to measure, even a posteriori. It is highly subject-specific as it depends on lung morphology, disease, breathing, and aerosol characteristics. Given these challenges, computational approaches have shown potential, but have so far failed due to fundamental methodical limitations. We present and validate a novel in silico model that enables the subject-specific prediction of local aerosol deposition throughout the entire lung. Its unprecedented spatiotemporal resolution allows to track each aerosol particle anytime during the breathing cycle, anywhere in the complete system of conducting airways and the alveolar region. Predictions are shown to be in excellent agreement with in vivo SPECT/CT data for a healthy human cohort. We further showcase the model's capabilities to represent strong heterogeneities in diseased lungs by studying an IPF patient. Finally, high computational efficiency and automated model generation and calibration ensure readiness to be applied at scale. We envision our method not only to improve inhalation therapies by informing and accelerating all stages of (pre-)clinical drug and device development, but also as a more-than-equivalent alternative to nuclear imaging of the lungs.

研究动机与目标

• 开发一种患者特异性的、高分辨率的整个人体肺部计算模型，以精确预测吸入药物的沉积情况。
• 通过一项控制性临床研究中获得的高质量体内SPECT/CT数据，验证该模型在颗粒物尺寸、呼吸模式和载体气体参数变化下的表现。
• 使用体积归一化指标量化解剖学上不同的区域（包括传导气道和呼吸区）的沉积情况，以支持疾病建模。
• 通过模拟实现区域药物递送模式的预测，以支持个性化吸入治疗的设计。

提出的方法

• 利用先前临床研究中的分割掩码，从高分辨率CT扫描中重建患者特异性的肺部和气道几何结构。
• 采用递归填充空间的树状生长算法，将气道树扩展至超过CT分辨率，生成混合患者特异性与形态学特征的气道模型。
• 通过与胸廓和膈肌力学的耦合，求解降维的瞬态Navier-Stokes方程，模拟肺组织形变下的气流动力学。
• 采用拉格朗日粒子追踪方法模拟气溶胶传输与沉积，考虑惯性撞击、沉降和拦截效应。
• 利用验证队列中的体内影像和肺功能检查数据，校准气道、肺泡和胸壁的材料属性。
• 按肺段、气道代数和亚区域（传导气道与呼吸区）量化沉积情况，采用体积归一化的沉积分数进行对比分析。

实验结果

研究问题

• RQ1 高分辨率、患者特异性的体外肺模型能否在不同呼吸模式和颗粒物尺寸下准确预测区域吸入药物沉积？
• RQ2 该模拟沉积结果与健康受试者体内SPECT/CT测量结果的相关性如何？
• RQ3 在临床影像分辨率限制下，该模型在区分传导气道与呼吸区沉积方面的能力如何？
• RQ4 体积归一化的沉积分数如何实现健康与患病肺部区域药物递送的有意义比较？
• RQ5 该模型在不同解剖亚区域中对质量分数误分配的预测准确性如何？

主要发现

• 在全部10例验证病例和20个肺区（左、右肺）中，预测值与体内测量沉积分数之间的皮尔逊相关系数达到ρ = 0.91。
• 模型预测肺段沉积分数的中位误差为0.025（四分位距：0.015–0.040），表明区域药物递送预测具有高精度。
• 体积归一化的沉积分数使健康与患病肺部亚区域的气溶胶沉积模式得以可靠比较，克服了大小差异带来的偏差。
• 该模型成功区分了传导气道与呼吸区的沉积，模拟的CADF（传导气道沉积分数）与核医学显像获得的24小时清除数据具有强相关性（ρ = 0.85）。
• 按气道代数量化颗粒物沉积，发现大部分沉积发生在前6–8代气道，沉积情况显著受颗粒物尺寸和呼吸模式影响。
• 该模型在不同颗粒物尺寸（MMAD：3.1–5.7 µm）和潮气量（600–1000 mL）下均表现出稳健性，预测性能一致。