[论文解读] Individual-based and continuum models of phenotypically heterogeneous growing cell populations

Fiona R. Macfarlane, Xinran Ruan+1 more|arXiv (Cornell University)|Feb 14, 2022

Mathematical Biology Tumor Growth被引用 4

一句话总结

本文为具有表型异质性的生长细胞群体构建了一个基于个体的模型，其中细胞通过一个表型结构变量表现出增殖率和迁移率的差异。该研究形式化推导出非局部连续PDE作为确定性极限，发现在大群体条件下IB模型与PDE模拟之间具有极佳的定量一致性，而在低细胞数情况下则因群体随机性导致差异。

ABSTRACT

Existing studies comparing individual-based models of growing cell populations and their continuum counterparts have mainly focused on homogeneous populations, in which all cells have the same phenotypic characteristics. However, significant intercellular phenotypic variability is commonly observed in cellular systems. Therefore, we develop here an individual-based model for the growth of phenotypically heterogeneous cell populations. In this model, the phenotypic state of each cell is described by a structuring variable that captures intercellular variability in cell proliferation and migration rates. The model tracks the spatial evolutionary dynamics of single cells, which undergo pressure-dependent proliferation, heritable phenotypic changes and directional movement in response to pressure differentials. We formally show that the continuum limit of this model comprises a non-local partial differential equation for the cell population density, which generalises earlier models of growing cell populations. Results of the individual-based model illustrate how proliferation-migration tradeoffs shaping the evolution of single cells can lead to the formation of travelling waves at the population level where highly-mobile cells locally dominate at the invasive front, while more-proliferative cells are found at the rear. We demonstrate that there is an excellent quantitative agreement between these results and the results of numerical simulations and formal travelling-wave analysis of the continuum model, when sufficiently large cell numbers are considered. We provide numerical evidence of scenarios in which the predictions of the two models may differ due to demographic stochasticity, which cannot be captured by the continuum model. This indicates the importance of integrating individual-based and continuum approaches when modelling the growth of phenotypically heterogeneous cell populations.

研究动机与目标

• 使用基于个体（IB）的方法对具有可变增殖率和迁移率的表型异质性细胞群体进行建模。
• 正式推导IB模型的确定性连续极限，得到一个非局部偏微分方程（PDE）。
• 通过数值模拟和行波分析，比较IB模型与推导出的PDE模型的动力学行为。
• 识别IB模型与PDE模型一致或偏离的条件，特别是由群体随机性引起的情况。
• 展示将IB模型与连续模型整合以研究生长细胞群体复杂时空动力学的实用性。

提出的方法

• 将每个细胞建模为一个个体代理，其具有表型状态变量，用于捕捉增殖率和迁移率的变异。
• 在物理空间和表型状态空间上实施离散时间分支随机游走，引入依赖压力的增殖和定向运动。
• 通过可遗传的表型变化来模拟单细胞水平上的进化动力学。
• 应用渐近和极限过程推导确定性连续极限，得到细胞群体密度的非局部PDE。
• 在不同群体规模下对IB模型进行数值模拟，并与PDE的数值解及形式行波分析结果进行比较。
• 采用混合建模技术，探索涉及营养物质或趋化因子等化学物质的潜在扩展。

实验结果

研究问题

• RQ1 增殖率和迁移率的表型异质性在多大程度上影响生长细胞群体的涌现空间动力学？
• RQ2 从IB模型推导出的确定性连续PDE在多大程度上能准确再现IB模型中观察到的群体水平动力学？
• RQ3 在哪些参数区域内IB模型与PDE模型出现偏离？群体随机性在这些差异中起什么作用？
• RQ4 推导出的非局部PDE模型能否捕捉到具有空间结构表型的行波形成，例如前缘为高度迁移性细胞、后方为高增殖性细胞？
• RQ5 如何将基于个体和连续建模方法整合，以提高对表型异质性细胞群体建模的鲁棒性和生物学保真度？

主要发现

• IB模型成功再现了行波的形成，其中高度迁移性细胞主导侵袭前缘，而更具增殖性的细胞则在后方聚集，与胶质母细胞瘤中的观察结果一致。
• 当使用足够大的细胞数量时，IB模型的数值模拟与推导出的非局部PDE模型的数值解及形式行波分析之间表现出极佳的定量一致性。
• 在低细胞数条件下，IB模型与PDE模型之间出现差异，这是由于群体随机性所致，而确定性PDE无法捕捉这种效应。
• 形式推导证实，IB模型的连续极限确实为非局部PDE，将早期模型推广至表型异质性的场景。
• 在大群体条件下，IB模型及其连续对应模型表现出稳健的一致性，验证了PDE作为平均场近似的适用性。
• 该框架可扩展至更高维空间、不规则格点、非格点空间表示以及包含化学物质的混合模型。