[论文解读] Inference of Admixture Parameters in Human Populations Using Weighted Linkage Disequilibrium

Po‐Ru Loh, Mark Lipson+5 more|arXiv (Cornell University)|Nov 1, 2012

Forensic and Genetic Research参考文献 35被引用 4

一句话总结

本文提出 ALDER，一种新颖方法，利用加权连锁不平衡（LD）统计量，在减少对参考群体依赖的情况下推断人类群体中的混合比例与时间。该方法可检测先前正式检验遗漏的混合事件，并通过比较 LD 曲线分析揭示系统发育关系，已在 HGDP 群体（包括西非俾隆人、撒丁岛人和日本人）中得到验证。

ABSTRACT

Long-range migrations and the resulting admixtures between populations have been important forces shaping human genetic diversity. Most existing methods for detecting and reconstructing historical admixture events are based on allele frequency divergences or patterns of ancestry segments in chromosomes of admixed individuals. An emerging new approach harnesses the exponential decay of admixture-induced linkage disequilibrium (LD) as a function of genetic distance. Here, we comprehensively develop LD-based inference into a versatile tool for investigating admixture. We present a new weighted LD statistic that can be used to infer mixture proportions as well as dates with fewer constraints on reference populations than previous methods. We define an LD-based three-population test for admixture and identify scenarios in which it can detect admixture events that previous formal tests cannot. We further show that we can uncover phylogenetic relationships among populations by comparing weighted LD curves obtained using a suite of references. Finally, we describe several improvements to the computation and fitting of weighted LD curves that greatly increase the robustness and speed of the calculations. We implement all of these advances in a software package, ALDER, which we validate in simulations and apply to test for admixture among all populations from the Human Genome Diversity Project (HGDP), highlighting insights into the admixture history of Central African Pygmies, Sardinians, and Japanese.

研究动机与目标

• 开发一种稳健、参考群体需求极少的推断人类群体混合参数的方法。
• 克服现有方法依赖大量参考群体数据的局限性。
• 检测正式祖先检验无法识别的混合事件。
• 通过比较 LD 曲线分析实现群体系统发育关系的推断。
• 提升加权 LD 曲线拟合的计算效率与鲁棒性。

提出的方法

• 提出一种新的加权 LD 统计量，强调基因组距离上具有信息量的 LD 衰减模式。
• 采用基于 LD 衰减的三群体检验来检测混合，尤其在传统正式检验失效的情况下。
• 使用一组参考群体生成加权 LD 曲线，用于比较性系统发育推断。
• 应用优化技术以加速并稳定加权 LD 曲线对观测数据的拟合过程。
• 在 ALDER 软件包中实现所有方法，支持可扩展、高精度的推断。
• 通过大量模拟和对 HGDP 群体数据的应用对方法进行验证。

实验结果

研究问题

• RQ1 加权 LD 是否可用于在参考群体需求极少的情况下推断混合比例与时间？
• RQ2 在何种情况下，基于 LD 的三群体检验能检测到正式祖先检验所遗漏的混合？
• RQ3 加权 LD 曲线能否揭示人类群体间的系统发育关系？
• RQ4 与现有方法相比，LD 曲线拟合的计算效率与鲁棒性如何？
• RQ5 将 ALDER 应用于 HGDP 群体可获得关于人类混合历史的哪些新见解？

主要发现

• ALDER 在西非俾隆人中成功检测到混合，揭示了涉及多次基因流事件的复杂历史。
• 该方法在撒丁岛人中识别出混合，表明其可能受到北非或近东来源的遗传贡献，此前未被充分认识。
• ALDER 在日本人中检测到混合，与来自东亚大陆的史前基因流一致，并可能揭示额外的来源。
• 加权 LD 方法即使在参考面板有限或不完美时，也能实现对混合时间与比例的准确推断。
• 比较性 LD 曲线分析揭示了 HGDP 群体间不同的系统发育模式，支持推断的群体关系。
• ALDER 中的计算改进显著提升了运行速度与鲁棒性，使大规模群体遗传分析成为可能。