[论文解读] Inference of the three-dimensional chromatin structure and its temporal behavior

Bianca-Cristina Cristescu, Zalán Borsos+3 more|arXiv (Cornell University)|Nov 22, 2018

Genomics and Chromatin Dynamics参考文献 32被引用 9

一句话总结

该论文提出REACH-3D，一种新颖的深度学习方法，利用循环自编码器从Hi-C数据中推断3D染色质结构，无需假设参数化转移函数。该方法在合成和真实Hi-C数据上均实现了卓越的准确性，保持了染色体顺序，并实现了细胞周期中染色质构象的动态建模，其与显微镜测量的相关性及重建保真度均优于现有方法。

ABSTRACT

Understanding the three-dimensional (3D) structure of the genome is essential for elucidating vital biological processes and their links to human disease. To determine how the genome folds within the nucleus, chromosome conformation capture methods such as HiC have recently been employed. However, computational methods that exploit the resulting high-throughput, high-resolution data are still suffering from important limitations. In this work, we explore the idea of manifold learning for the 3D chromatin structure inference and present a novel method, REcurrent Autoencoders for CHromatin 3D structure prediction (REACH-3D). Our framework employs autoencoders with recurrent neural units to reconstruct the chromatin structure. In comparison to existing methods, REACH-3D makes no transfer function assumption and permits dynamic analysis. Evaluating REACH-3D on synthetic data indicated high agreement with the ground truth. When tested on real experimental HiC data, REACH-3D recovered most faithfully the expected biological properties and obtained the highest correlation coefficient with microscopy measurements. Last, REACH-3D was applied to dynamic HiC data, where it successfully modeled chromatin conformation during the cell cycle.

研究动机与目标

• 为解决现有Hi-C数据分析方法的局限性，特别是对参数化转移函数的依赖以及缺乏动态建模能力。
• 开发一种能够保持染色体顺序并捕捉3D染色质结构中长程相互作用的方法。
• 利用Hi-C数据实现细胞周期中染色质构象变化的时间序列分析。
• 提高重建准确性，并增强与基于显微镜测量的相关性。
• 提供一种可扩展的非参数化框架，用于高分辨率3D染色质结构推断。

提出的方法

• REACH-3D采用深度自编码器架构，结合循环神经单元，以建模染色质结构背后的非线性流形。
• 该方法学习Hi-C接触矩阵的低维潜在表征，将其映射为3D坐标，而无需假设特定的距离-接触频率转移函数。
• 循环单元使模型能够整合时间依赖性，从而实现在时间序列Hi-C实验中跨时间点的动态推断。
• 模型通过端到端的重建损失进行训练，以最小化预测与实际接触频率之间的差异。
• 时间点之间的权重共享确保了染色体顺序的一致性以及随时间的平滑结构过渡。
• 该框架在合成数据、真实Hi-C数据（GM12878细胞系，10 kb分辨率）以及来自裂殖酵母的时间序列数据上进行了评估。

实验结果

研究问题

• RQ1 无需参数化转移函数的深度学习方法能否准确地从Hi-C数据中推断3D染色质结构？
• RQ2 该方法能否保持染色体顺序并捕捉如染色体环和染色体区域等生物相关特征？
• RQ3 REACH-3D能否利用时间序列Hi-C数据对细胞周期中的动态染色质构象变化进行建模？
• RQ4 与最先进方法相比，REACH-3D在重建准确性和与显微镜测量的相关性方面表现如何？
• RQ5 该方法能否在保持结构保真度的同时，扩展至高分辨率Hi-C数据？

主要发现

• 在合成数据上，REACH-3D在对比方法中实现了最高的重建准确性，表现出对真实值的强保真度。
• 在真实Hi-C数据（GM12878，10 kb分辨率）上，REACH-3D保持了染色体顺序，并清晰地可视化了染色体内相互作用、长程环以及染色体区域。
• REACH-3D与基于荧光显微镜的距离测量的相关系数最高，优于miniMDS和GEM。
• 在裂殖酵母的时间序列分析中，REACH-3D在时间点之间产生了平滑且生物上合理的结构过渡，同时保持了染色体结构的一致性以及细胞周期中的动态变化。
• 该方法成功建模了M期和G1期的染色质凝缩与去凝缩过程，表现出渐进式过渡而非突变的结构转变。
• GEM未能保持染色体顺序，在时间点之间产生了不连续且难以解释的结构；而miniMDS则表现出Z字形图案和不一致的结构特征。