[论文解读] Inference on Average Treatment Effect under Minimization and Other Covariate-Adaptive Randomization Methods

Ting Ye, Yanyao Yi+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 19, 2020

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 37被引用 15

一句话总结

本文提出了在协变量自适应随机化（包括最小化法）下平均处理效应的模型无关估计量，通过基于随机化中使用的协变量进行分层，并对未使用的协变量进行额外调整。研究建立了所有主要随机化方案下的渐近正态性和一致方差估计，表明渐近分布对随机化方法不敏感，从而无需模型假设或了解随机化机制即可实现有效的推断。

ABSTRACT

Covariate-adaptive randomization schemes such as the minimization and stratified permuted blocks are often applied in clinical trials to balance treatment assignments across prognostic factors. The existing theoretical developments on inference after covariate-adaptive randomization are mostly limited to situations where a correct model between the response and covariates can be specified or the randomization method has well-understood properties. Based on stratification with covariate levels utilized in randomization and a further adjusting for covariates not used in randomization, in this article we propose several estimators for model free inference on average treatment effect defined as the difference between response means under two treatments. We establish asymptotic normality of the proposed estimators under all popular covariate-adaptive randomization schemes including the minimization whose theoretical property is unclear, and we show that the asymptotic distributions are invariant with respect to covariate-adaptive randomization methods. Consistent variance estimators are constructed for asymptotic inference. Asymptotic relative efficiencies and finite sample properties of estimators are also studied. We recommend using one of our proposed estimators for valid and model free inference after covariate-adaptive randomization.

研究动机与目标

• 为解决协变量自适应随机化后缺乏有效统计推断的问题，特别是针对最小化法，其理论性质尚不明确。
• 开发对模型误设具有鲁棒性的估计量，且无需了解随机化机制。
• 确保在所有主流协变量自适应方案（包括最小化法）下，平均处理效应的渐近正态性与有效置信区间。
• 提供一致的方差估计量，实现可靠推断，且不依赖于正确模型设定。

提出的方法

• 提出三种估计量——$\widehat{\theta}$、$\widehat{\theta}_B$ 和 $\widehat{\theta}_A$——基于随机化中使用的协变量进行分层，并对未参与随机化的协变量进行进一步调整。
• 使用广义回归方法调整未参与随机化的协变量，提升效率与鲁棒性。
• 在所有主要协变量自适应方案（包括最小化法）下，建立估计量的渐近正态性，此前最小化法缺乏理论支持。
• 推导出对自适应随机化引起的异方差性和依赖性具有鲁棒性的一致方差估计量。
• 证明估计量的渐近分布在不同随机化方法下保持不变，从而实现统一推断。
• 将该方法应用于一项足球损伤预防试验的真实数据，验证其在实际中的表现。

实验结果

研究问题

• RQ1 在最小化法及其他协变量自适应随机化方案后，能否实现对平均处理效应的有效模型无关推断？
• RQ2 所提出的估计量是否在所有常见自适应随机化方法（包括最小化法）下保持渐近正态性与有效覆盖？
• RQ3 估计量的渐近分布是否对随机化方案的选择不敏感，从而支持统一推断？
• RQ4 在协变量自适应设计下，所提出的估计量与传统估计量相比，在效率与小样本性能方面表现如何？
• RQ5 能否构建对模型误设与自适应随机化机制均具有鲁棒性的一致方差估计量？

主要发现

• 所提出的估计量 $\widehat{\theta}$、$\widehat{\theta}_B$ 和 $\widehat{\theta}_A$ 在所有主要协变量自适应随机化方案（包括最小化法）下均实现渐近正态性。
• 估计量的渐近分布在不同随机化方法下保持不变，从而无论使用何种具体方案，均可实现一致推断。
• 在所有模拟情景与样本量下，95%置信区间的覆盖概率接近名义水平（例如，94.0%–95.5%）。
• 估计量偏差极低（例如，大多数情况下 < 0.01），且效率良好，其中 $\widehat{\theta}_A$ 在某些设定下表现略优。
• 在真实数据分析中，估计量给出合理的效应估计与有效的p值（例如，医生组与安慰剂组比较的p = 0.015），支持其实际应用价值。
• 在8个水平的1:2:2分配下，每组分层-处理组合的期望患者数仍保持在10以上，表明即使在高维设置下，仍具备充分的平衡性。