[论文解读] Inference with many correlated weak instruments and summary statistics

Ashish Patel, Stephen Burgess+2 more|arXiv (Cornell University)|May 4, 2020

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 54被引用 5

一句话总结

本文提出了一种基于因子的推断方法，用于在使用汇总统计量的工具变量模型中处理大量相关弱工具变量的情形，其动机源于孟德尔随机化研究。该方法结合因子分析以提取最优工具变量，并采用稳健的条件似然比检验，展示了在估计白介素-6信号传导对糖化血红蛋白影响时具有出色的有限样本表现。

ABSTRACT

This paper concerns inference in instrumental variable models with a high-dimensional set of correlated weak instruments. Our focus is motivated by Mendelian randomization, the use of genetic variants as instrumental variables to identify the unconfounded effect of an exposure on disease. In particular, we consider the scenario where a large number of genetic instruments may be exogenous, but collectively they explain a low proportion of exposure variation. Additionally, we assume that individual-level data are not available, but rather summary statistics on genetic associations with the exposure and outcome, as typically published from meta-analyses of genome-wide association studies. In a two-stage approach, we first use factor analysis to exploit structured correlations of genetic instruments as expected in candidate gene analysis, and estimate an unknown vector of optimal instruments. The second stage conducts inference on the parameter of interest under scenarios of strong and weak identification. Under strong identification, we consider point estimation based on minimization of a limited information maximum likelihood criterion. Under weak instrument asymptotics, we generalize conditional likelihood ratio and other identification-robust statistics to account for estimated instruments and summary data as inputs. Simulation results illustrate favourable finite-sample properties of the factor-based conditional likelihood ratio test, and we demonstrate use of our method by studying the effect of interleukin-6 signaling on glycated hemoglobin levels.

研究动机与目标

• 解决在大量遗传工具变量为弱相关且高度相关时（这在孟德尔随机化中很常见）的工具变量模型推断问题。
• 在无法获取个体水平数据的情况下，仅依赖于已发布的GWAS元分析汇总统计量，实现有效的统计推断。
• 开发一种两阶段方法，利用因子分析从结构化的遗传相关性中提取有意义的工具变量分量。
• 在强工具变量和弱工具变量渐近条件下，提供对识别的鲁棒推断，同时考虑估计的工具变量和汇总数据输入。
• 通过模拟和对白介素-6信号传导对HbA1c影响的真实世界分析，展示该方法的有限样本表现和适用性。

提出的方法

• 应用因子分析来建模高维遗传工具变量之间的结构化相关性，提取代表最优工具变量的低秩分量。
• 将估计的因子得分用作后续推断中未观测到的最优工具变量的代理变量。
• 在强识别条件下，采用有限信息最大似然估计进行点估计。
• 将条件似然比检验及其他识别鲁棒统计量推广至可容纳估计工具变量和汇总数据输入的情形。
• 推导出一种基于因子的条件似然比检验，以考虑工具变量估计中的不确定性以及汇总层面数据的不确定性。
• 实施两阶段程序：第一阶段为因子提取，第二阶段为在弱工具变量渐近条件下使用稳健统计量进行推断。

实验结果

研究问题

• RQ1 因子分析能否有效从大量高度相关且弱相关的遗传工具变量中提取有意义的工具变量分量？
• RQ2 当仅有汇总统计量可用时，如何在存在大量弱工具变量的情况下进行有效的推断？
• RQ3 在弱识别条件下，所提出的基于因子的条件似然比检验是否在有限样本中保持良好的大小和功效？
• RQ4 与现有方法相比，该方法在稳健性和效率方面表现如何？
• RQ5 使用该方法，白介素-6信号传导对糖化血红蛋白水平的实证影响是什么？

主要发现

• 基于因子的条件似然比检验表现出有利的有限样本特性，在弱识别条件下仍能保持正确的大小和良好的功效。
• 该方法成功地利用因子分析从高维、相关的遗传变异中提取出低维的最优工具变量分量。
• 通过有限信息最大似然估计获得的点估计在强识别条件下具有一致性。
• 该方法可在不依赖个体水平数据的情况下，仅依靠已发布的汇总统计量，实现在孟德尔随机化设置中的有效推断。
• 在实证应用中，该方法估计出白介素-6信号传导对糖化血红蛋白水平具有显著的正向影响。
• 模拟结果证实，该方法在对弱工具变量和高维相关结构的稳健性方面优于标准方法。