[论文解读] Inferring a Continuous Distribution of Atom Coordinates from Cryo-EM Images using VAEs

Dan Rosenbaum|arXiv (Cornell University)|Jun 26, 2021

Advanced Electron Microscopy Techniques and Applications参考文献 24被引用 31

一句话总结

该论文提出一个完全端到端的变分自编码器框架，通过将构象和姿态编码在分离的潜在空间，并通过可微的 cryo-EM 渲染器对原子坐标进行渲染，从而直接从 cryo-EM 粒子图像重建原子蛋白质结构的连续分布。

ABSTRACT

Cryo-electron microscopy (cryo-EM) has revolutionized experimental protein structure determination. Despite advances in high resolution reconstruction, a majority of cryo-EM experiments provide either a single state of the studied macromolecule, or a relatively small number of its conformations. This reduces the effectiveness of the technique for proteins with flexible regions, which are known to play a key role in protein function. Recent methods for capturing conformational heterogeneity in cryo-EM data model it in volume space, making recovery of continuous atomic structures challenging. Here we present a fully deep-learning-based approach using variational auto-encoders (VAEs) to recover a continuous distribution of atomic protein structures and poses directly from picked particle images and demonstrate its efficacy on realistic simulated data. We hope that methods built on this work will allow incorporation of stronger prior information about protein structure and enable better understanding of non-rigid protein structures.

研究动机与目标

• 激发在 cryo-EM 数据中超越离散状态来恢复构象异质性。
• 提出一个端到端的深度学习模型，从带噪声的 2D 投影中推断原子结构的分布。
• 利用可微分渲染器将原子坐标映射到用于训练的模拟 EM 图像。
• 结合显式的原子空间先验（键长、几何）来规范化重建。
• 在模拟数据上进行评估，以展示多模态恢复和连续潜在表示。

提出的方法

• 用可微分渲染器将原子坐标映射到 EM 图像来建模图像形成过程。
• 使用具有两个潜在空间的变分自编码器：构象 (32-d) 和姿态 (32-d)，以将结构与取向解耦。
• 将潜在采样解码为相对于基础构象的 delta backbone 帧（逐残基姿态）。
• 将解码后的原子配置渲染为均值图像并建模观测噪声。
• 通过对每个图像采样多个后验 z 以鼓励多模态覆盖，采用类似 IWAE 的目标进行训练。
• 结合辅助损失：骨架连续性和居中损失；使用 Gram-Schmidt 求取旋转矩阵；在批量上使用 Adam 进行优化。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于 VAE 的模型是否能够直接从 2D cryo-EM 图像恢复原子蛋白构象的连续分布？
• RQ2 在潜在空间中解耦姿态和构象是否比单一潜在空间更有助于恢复多模态结构状态？
• RQ3 可微分渲染器和原子空间先验是否能够实现从图像到原子坐标的端到端学习？
• RQ4 该方法在捕捉多模态构象分布方面的表现如何，以及在模拟数据上的局限性？

主要发现

• 该方法能够训练神经网络从 2D 粒子图像（AurA 激酶）表示蛋白质的多样状态，真实分布被 EMD-RMSD 度量近似到 3.35 Å。
• 潜在空间插值显示状态之间的连续过渡，证明构象的连续分布。
• 解耦姿态与构象潜在空间并进行姿态预测的预训练对于避免退化解和实现非退化结构重建至关重要。
• 在高噪声 2D 数据下，后验的条件采样与真实分布的相关性较弱，表明需要在多张图像上共享容量。
• 对模拟数据的评估承认局限性，在无条件采样方面表现良好，在有条件预测方面部分成功。