[论文解读] Inferring disease causing genes and their pathways: A mathematical perspective

Jeethu V. Devasia, Priya Chandran|arXiv (Cornell University)|Oct 30, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 23被引用 3

一句话总结

该论文提出了一种基于图论的近似算法，结合图剪枝与随机舍入，用于在分子互作网络中识别致病基因和失调通路。通过基于边权重和顶点度数对边和顶点进行剪枝以减小网络规模，并应用随机舍入选择高影响力通路，该方法在准确性和执行速度上均优于现有的随机游走和电路模型方法。

ABSTRACT

A system level view of cellular processes for human and several organisms can be cap- tured by analyzing molecular interaction networks. A molecular interaction network formed of differentially expressed genes and their interactions helps to understand key players behind disease development. So, if the functions of these genes are blocked by altering their interactions, it would have a great impact in controlling the disease. Due to this promising consequence, the problem of inferring disease causing genes and their pathways has attained a crucial position in computational biology research. However, considering the huge size of interaction networks, executing computations can be costly. Review of literatures shows that the methods proposed for finding the set of disease causing genes could be assessed in terms of their accuracy which a perfect algorithm would find. Along with accuracy, the time complexity of the method is also important, as high time complexities would limit the number of pathways that could be found within a pragmatic time interval.

研究动机与目标

• 解决在大规模分子互作网络中识别致病基因和失调通路所面临的计算挑战。
• 克服现有方法（如随机游走和电路模型）高时间复杂度的问题，从而提升可扩展性。
• 通过整合图剪枝与近似算法，同时提升准确性和执行时间效率。
• 通过减小网络规模并保留具有生物意义的连接，实现对大型生物网络的实际分析。
• 为药物开发和基因治疗应用提供一种计算高效且具有生物相关性的方法，用于识别致病基因和通路。

提出的方法

• 将识别致病基因和通路的问题转化为基于分子互作网络的图论问题。
• 通过迭代移除低权重边和最小度数顶点来实施图剪枝，以减小网络规模。
• 使用最小堆数据结构高效识别并移除剪枝过程中度数最低的顶点。
• 将剪枝阈值设定为总顶点数的10%（|V|），使网络规模缩减至可管理范围。
• 对剪枝后的图应用随机舍入，以识别最相关的通路并选择高影响力致病基因。
• 利用基因表达相关性（皮尔逊相关系数）为边赋予权重，表示基因间的相互作用强度。

实验结果

研究问题

• RQ1 图剪枝技术是否能显著降低在大规模分子互作网络中识别致病基因的计算复杂度？
• RQ2 将随机舍入与图剪枝相结合，相较于现有方法，如何提升致病基因与通路推断的准确性和效率？
• RQ3 与随机游走和基于电路的方法相比，该方法在准确性和执行时间方面有多大的性能优势？
• RQ4 该方法是否能识别出超越已知基准基因的新型致病基因，从而增强生物学相关性？
• RQ5 在剪枝过程中使用基于最小堆的顶点选择是否能在不损害所识别通路质量的前提下提升时间效率？

主要发现

• 所提出的结合图缩减的近似算法在识别更多致病基因并提升准确度方面，优于所有基线方法。
• 在基准数据集上，该方法在某一数据集上的执行时间达到4114分钟（超过2800小时），但仍比电路模型和矩阵求逆方法更高效，后者耗时超过1800小时。
• 随机舍入方法识别出的致病基因数量多于随机游走和eQED方法，尽管后两者执行速度更快但准确度较低。
• 采用最小堆优化的方法在某一数据集上的执行时间缩短至8.61秒，显著优于标准近似算法。
• 生物相关性分析证实，所识别的基因和通路与已知疾病机制一致，验证了该方法的生物学合理性。
• 该算法成功识别出基准数据集中未包含的新型致病基因，详见补充材料。