[论文解读] Inferring gene regulation dynamics from static snapshots of gene expression variability

Euan Joly-Smith, Zitong Jerry Wang+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 1, 2021

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 39被引用 11

一句话总结

本文提出一种方法，通过利用具有不同成熟时间的双荧光报告系统中的不对称性，从静态的单细胞图像中推断隐藏的基因调控动力学。通过分析报告蛋白之间的相关性和变异系数，作者推导出数学约束条件，可在无需动态测量或完整网络模型的情况下检测反馈调控和周期性转录动力学。

ABSTRACT

Inferring functional relationships within complex networks from static snapshots of a subset of variables is a ubiquitous problem in science. For example, a key challenge of systems biology is to translate cellular heterogeneity data obtained from single-cell sequencing or flow-cytometry experiments into regulatory dynamics. We show how static population snapshots of co-variability can be exploited to rigorously infer properties of gene expression dynamics when gene expression reporters probe their upstream dynamics on separate time-scales. This can be experimentally exploited in dual-reporter experiments with fluorescent proteins of unequal maturation times, thus turning an experimental bug into an analysis feature. We derive correlation conditions that detect the presence of closed-loop feedback regulation in gene regulatory networks. Furthermore, we show how genes with cell-cycle dependent transcription rates can be identified from the variability of co-regulated fluorescent proteins. Similar correlation constraints might prove useful in other areas of science in which static correlation snapshots are used to infer causal connections between dynamically interacting components.

研究动机与目标

• 开发一种框架，用于从基因表达变异性静态群体图像中推断隐藏的调控动力学。
• 在不进行扰动实验的情况下检测基因网络中的闭环反馈调控。
• 利用报告系统不对称性——特别是不同的成熟时间——作为提取上游动力学的工具。
• 通过荧光蛋白共表达变异性识别细胞周期依赖的转录调控。
• 仅基于实验可测统计量（如变异系数和相关系数）推导出与模型无关的基因调控行为约束。

提出的方法

• 使用具有不同成熟时间的双报告系统，探测不同时间尺度上的上游调控动力学。
• 基于变异系数（CVx, CVy）和相关系数（ρxy）推导数学不等式，以约束可能的调控行为。
• 应用统计约束检测反馈环：若推导出的不等式被违反，则表明存在闭环调控。
• 将基因表达建模为具有共享转录输入但不同转录后动力学的随机过程。
• 利用静态图像中的群体统计量（均值、方差、协方差）推断未观测到的上游动力学。
• 通过模拟和真实流式细胞术数据验证该方法，证明其对模型不确定性的鲁棒性。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否从基因表达变异性静态图像中检测到基因网络中的反馈调控？
• RQ2 如何利用报告系统不对称性——特别是不同的成熟时间——推断上游调控动力学？
• RQ3 CVs和相关性的哪些统计约束能揭示基因调控网络中闭环反馈的存在？
• RQ4 能否从荧光报告蛋白共表达变异性中识别周期性转录动力学（例如细胞周期依赖性）？
• RQ5 在仅获得基因表达系统部分观测数据的情况下，能在多大程度上推导出与模型无关的约束？

主要发现

• 本文推导出一个涉及CVx、CVy和ρxy的必要不等式，若反馈调控存在则该不等式会被违反，从而实现仅从静态数据检测闭环控制。
• 成熟时间不同的报告蛋白在不同时间尺度上响应上游动力学，使群体相关性可推断隐藏的调控信号。
• 该方法可利用相关性模式区分上游调节器中的随机噪声与确定性周期性驱动。
• 模拟和流式细胞术数据证实，即使在底层网络结构未知或复杂的情况下，所推导的约束依然具有鲁棒性。
• 该方法可通过报告蛋白变异性与相关性的特征模式，检测到细胞周期依赖的转录调控。
• 该框架具有普适性，可推广至基因调控之外的系统，适用于任何报告蛋白具有非对称动力学并探测共享动态输入的场景。