[论文解读] Initial Condition Assessment for Reaction-Diffusion Glioma Growth Models: A Translational MRI-Histology (In)Validation Study

Corentin Martens, Laetitia Lebrun+9 more|arXiv (Cornell University)|Oct 29, 2021

RNA Research and Splicing参考文献 60被引用 5

一句话总结

本研究评估了使用T2 FLAIR水肿轮廓和MRI衍生的距离图作为反应-扩散胶质瘤生长模型初始条件的有效性。通过使用3D打印切片器和基于深度学习的细胞密度图谱对尸检组织切片进行分析，结果表明水肿边界并不可靠地对应于肿瘤细胞密度等高线，且通常假设的边界处细胞密度可能被高估，这挑战了当前临床建模实践。

ABSTRACT

Reaction-diffusion models have been proposed for decades to capture the growth of gliomas. Nevertheless, these models require an initial condition: the tumor cell density distribution over the whole brain at diagnosis time. Several works have proposed to relate this distribution to abnormalities visible on magnetic resonance imaging (MRI). In this work, we verify these hypotheses by stereotactic histological analysis of a non-operated brain with glioblastoma using a 3D-printed slicer. Cell density maps are computed from histological slides using a deep learning approach. The density maps are then registered to a postmortem MR image and related to an MR-derived geodesic distance map to the tumor core. The relation between the edema outlines visible on T2-FLAIR MRI and the distance to the core is also investigated. Our results suggest that (i) the previously proposed exponential decrease of the tumor cell density with the distance to the core is reasonable but (ii) the edema outlines would not correspond to a cell density iso-contour and (iii) the suggested tumor cell density at these outlines is likely overestimated. These findings highlight the limitations of conventional MRI to derive glioma cell density maps and the need for other initialization methods for reaction-diffusion models to be used in clinical practice.

研究动机与目标

• 评估使用T2 FLAIR水肿轮廓和到肿瘤核心的测地距离作为反应-扩散胶质瘤模型中肿瘤细胞密度代理指标的有效性。
• 研究是否通常假设的肿瘤细胞密度随距离肿瘤核心增加而呈指数衰减，这一假设是否得到组织学数据的支持。
• 评估利用MRI可见异常来估计临床建模中初始肿瘤细胞密度分布的准确性。
• 开发并验证一种转化性工作流程，结合3D打印组织切片、基于深度学习的细胞密度图谱生成以及图像配准，实现组织学与MRI的整合。
• 确定在间接成像存在局限性的前提下，常规MRI序列是否能可靠地为胶质瘤生长模型提供初始条件。

提出的方法

• 使用定制的3D打印切片器对一例未经手术的胶质母细胞瘤脑组织进行切片，以实现高精度、全器官的组织学分析。
• 对苏木精-伊红（H&E）染色的切片采用基于深度学习的方法生成3D细胞密度图谱。
• 通过非刚性图像配准将离体组织学细胞密度图谱与尸检MRI扫描进行配准。
• 从尸检MRI计算出从肿瘤核心出发的测地距离图，以量化距肿瘤中心的距离。
• 分析肿瘤细胞密度与距肿瘤核心距离之间的关系，并评估T2 FLAIR水肿边界与细胞密度等高线的一致性。
• 将观察到的T2 FLAIR水肿最大范围处的细胞密度与建模中通常采用的数值进行比较。

实验结果

研究问题

• RQ1 T2 FLAIR水肿轮廓是否与脑组织中某一特定肿瘤细胞密度等高线一致？
• RQ2 在未经手术的胶质母细胞瘤中，组织学数据是否支持肿瘤细胞密度随距离肿瘤核心增加而呈指数衰减？
• RQ3 通常采用的T2 FLAIR水肿边界处的肿瘤细胞密度值是否准确，还是被高估了？
• RQ4 MRI可见异常（如水肿、对比增强）在多大程度上反映了实际的肿瘤细胞浸润模式？
• RQ5 3D打印切片器与基于深度学习的组织学分析流程是否能够实现可靠、高分辨率的细胞密度图谱生成，以用于模型初始化？

主要发现

• 数据并未反驳肿瘤细胞密度随距离肿瘤核心增加而呈指数衰减的假设，表明该假设仍具合理性。
• T2 FLAIR水肿轮廓通常并不与肿瘤细胞密度等高线重合，表明水肿边界不能作为细胞密度水平的可靠替代指标。
• 在T2 FLAIR水肿最大范围处，肿瘤细胞密度可忽略不计，提示建模中常用的初始化值可能被高估。
• 局部组织界面和脑组织边界限制了肿瘤细胞的迁移，导致水肿形成与实际细胞密度分布出现脱耦。
• 利用常规MRI序列推导反应-扩散模型初始条件存在局限，原因在于水肿与细胞浸润之间存在间接关系。
• 所提出的整合3D打印切片、基于深度学习的细胞计数和组织学-MRI配准的工作流程，可实现高分辨率、转化性强的胶质瘤模型初始条件验证。