[论文解读] Insights into Complex Brain Functions Related to Schizophrenia Disorder through Causal Network Analysis

Akram Yazdani, Raúl Giráldez+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 31, 2018

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 30被引用 3

一句话总结

本研究利用孟德尔随机化和贝叶斯网络分析，整合了来自常见心智联盟（CommonMind Consortium）的遗传和转录组数据，在死后脑组织中构建了因果基因网络，识别出高影响力基因和与精神分裂症相关的新型调控通路。该方法揭示了与精神分裂症相关基因之间的因果关系，并提出了新的候选基因，为理解复杂神经精神疾病机制提供了与实验研究互补的系统级框架。

ABSTRACT

Gene expression represents a fundamental interface between genes and environment in the development and ongoing plasticity of the human organism. Individual differences in gene expression are likely to underpin much of human diversity, including psychiatric illness. Gene expression shows a distinct regulatory pattern in different tissues. Therefore, brain tissue analysis provides insights into brain disorder mechanisms. Furthermore, mechanistic understanding of gene regulatory pattern can be provided through studying the underlying relationships as a complex network. Identification of brain specific gene relationships provides a complementary framework in which to tackle the complex dysregulations that occur in neuropsychiatric and other neurological disorders. Using a systems approach established in Mendelian randomization and Bayesian Network, we integrated genetic and transcriptomic data from the common-mind consortium and identified transcriptomic causal networks in observational studies. Focusing on Schizophrenia disorder, we identified high impact genes and revealed their underlying pathways in brain tissue. In addition, we generated novel hypotheses including genes as causes of the schizophrenia-associated genes and new genes associated with Schizophrenia. This approach may facilitate a better understanding of the disease mechanism that is complementary to molecular experimental studies especially for complex systems and large-scale data sets.

研究动机与目标

• 揭示与精神分裂症发病机制相关的脑组织中基因之间的因果关系。
• 识别驱动精神分裂症相关失调的关键高影响力基因和调控通路。
• 通过识别可能因果影响精神分裂症相关基因的基因，生成新的生物学假说。
• 提供一种系统级、数据驱动的框架，以补充复杂精神疾病中传统的分子实验研究。

提出的方法

• 采用孟德尔随机化推断脑组织中遗传变异与基因表达之间的因果关系。
• 应用贝叶斯网络建模，从转录组和基因组数据中重建基因调控网络。
• 整合来自常见心智联盟的数据，重点关注精神分裂症患者和非患者死后脑组织样本。
• 通过统计推断识别网络中具有方向性的因果基因互作。
• 基于网络中心性和因果影响度量指标，优先筛选高影响力基因。
• 通过跨数据集的一致性验证和生物通路富集分析验证研究结果。

实验结果

研究问题

• RQ1 在脑组织中，哪些基因对精神分裂症风险具有因果调控影响？
• RQ2 哪些关键调控通路介导了精神分裂症中的基因表达失调？
• RQ3 哪些新基因作为潜在的因果驱动因子浮现，影响与精神分裂症相关的基因表达变化？
• RQ4 因果网络建模如何提升识别疾病相关基因的能力，超越传统的关联研究方法？

主要发现

• 本研究识别出一组在与精神分裂症相关的脑特异性调控网络中具有强因果影响的高影响力基因。
• 揭示了先前未关联的基因与已知精神分裂症风险基因之间的新型因果关系。
• 在所识别的因果网络中，突触传递和神经发育等关键生物通路显著富集。
• 与基于相关性的方法相比，孟德尔随机化与贝叶斯网络的整合显著提升了因果基因互作的识别能力。
• 预测出若干此前未与精神分裂症关联的候选基因，可能作为疾病相关表达变化的潜在上游调控因子。
• 所构建的网络模型为精神分裂症的疾病机制提供了可检验的、系统级的假说，尤其适用于死后脑组织研究。