[论文解读] Instrumental variables estimation of exposure effects on a time-to-event response using structural cumulative survival models

Torben Martinussen, Stijn Vansteelandt+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 2, 2016

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 41被引用 4

一句话总结

本文提出了一种新颖的工具变量（IV）估计方法，用于基于结构累积生存模型的时间至事件结果，可在存在混杂和删失的情况下实现因果推断。该方法引入了具有正式大样本性质的递归IV估计器，并通过模拟研究及在孟德尔随机化和乳腺癌筛查研究中的应用得到验证。

ABSTRACT

The use of instrumental variables for estimating the effect of an exposure on an outcome is popular in econometrics, and increasingly so in epidemiology. This increasing popularity may be attributed to the natural occurrence of instrumental variables in observational studies that incorporate elements of randomization, either by design or by nature (e.g., random inheritance of genes). Instrumental variables estimation of exposure effects is well established for continuous outcomes and to some extent for binary outcomes. It is, however, largely lacking for time-to-event outcomes because of complications due to censoring and survivorship bias. In this paper, we make a novel proposal under a class of structural cumulative survival models which parameterize time-varying effects of a point exposure directly on the scale of the survival function; these models are essentially equivalent with a semi-parametric variant of the instrumental variables additive hazards model. We propose a class of recursive instrumental variable estimators for these exposure effects, and derive their large sample properties along with inferential tools. We examine the performance of the proposed method in simulation studies and illustrate it in a Mendelian randomization study to evaluate the effect of diabetes on mortality using data from the Health and Retirement Study. We further use the proposed method to investigate potential benefit from breast cancer screening on subsequent breast cancer mortality based on the HIP-study.

研究动机与目标

• 为解决由于删失和幸存者偏倚导致的时间至事件结果缺乏正式的工具变量方法的问题。
• 为点暴露对生存结果的因果推断构建一个框架，以容纳时变效应和未观测混杂因素。
• 为现有生存分析中参数化或启发式IV方法提供一种半参数替代方案。
• 为结构累积生存模型下的递归IV估计器建立大样本理论，包括一致性与渐近正态性。
• 在真实世界场景中展示该方法的性能，包括孟德尔随机化和临床试验数据

提出的方法

• 提出一类结构累积生存模型，直接在生存函数尺度上参数化时变暴露效应。
• 通过求解估计函数方法导出的估计方程，开发递归工具变量估计器。
• 采用适用于生存数据的G估计框架，避免人为删失并保持估计效率。
• 使用Volterra型积分方程建模估计函数，以支持渐近分布理论。
• 通过泰勒展开和乘积积分近似，推导估计器的独立同分布（iid）表示。
• 在观测事件时间之间递归计算估计器的导数，以实现方差估计

实验结果

研究问题

• RQ1 在一般删失和幸存者偏倚下，是否可以正式将工具变量估计扩展至时间至事件结果？
• RQ2 如何利用结构累积生存模型在生存分析中因果地建模时变暴露效应？
• RQ3 在此情境下，递归IV估计器的大样本性质（一致性、渐近正态性）是什么？
• RQ4 在存在未观测混杂因素的情境下，该方法与2SLS或Cox回归的启发式适应方法相比表现如何？
• RQ5 该方法是否可在真实世界观察性研究（如孟德尔随机化和临床试验）中有效应用？

主要发现

• 在正则条件下，所提出的递归IV估计器具有一致性和渐近正态性，且具有有效的渐近方差估计器。
• 该方法避免了人为删失，从而保留了信息并相比先前的G估计方法提高了估计效率。
• 模拟研究显示，该方法在各种删失和混杂情景下均保持良好的有限样本性能。
• 在基于健康与退休研究的孟德尔随机化研究中，该方法估计出糖尿病对死亡率具有显著的因果效应。
• 在HIP研究数据中的应用揭示了乳腺癌筛查对后续乳腺癌死亡率具有有益的因果效应。
• 估计器的导数可在事件时间之间递归计算，从而支持实际应用与方差估计