[论文解读] Integral feedback generically achieves perfect adaptation in stochastic biochemical networks

Corentin Briat, Ankit Gupta+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 22, 2014

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 18被引用 3

一句话总结

本文提出了一种随机积分反馈模式，可在无需事先知晓反应速率的情况下，实现生化网络中的完美适应。通过利用内在分子噪声，该方法确保了在多种网络中的鲁棒稳定性与精确设定点调节，以极低的代谢成本实现精确适应。

ABSTRACT

Homeostasis is a running theme in biology. Often achieved through feedback regulation strategies, homeostasis allows living cells to control their internal environment as a means for surviving changing and unfavourable environments. While many endogenous homeostatic motifs have been studied in living cells, synthetic homeostatic circuits have received far less attention. The tight regulation of the abundance of cellular products and intermediates in the noisy environment of the cell is now recognised as a critical requirement for several biotechnology and therapeutic applications. Here we lay the foundation for a regulation theory at the molecular level that explicitly takes into account the noisy nature of biochemical reactions and provides novel tools for the analysis and design of robust synthetic homeostatic circuits. Using these ideas, we propose a new regulation motif that implements an integral feedback strategy which can generically and effectively regulate a wide class of reaction networks. By combining tools from probability and control theory, we show that the proposed control motif preserves the stability of the overall network, steers the population of any regulated species to a desired set point, and achieves robust perfect adaptation -- all without any prior knowledge of reaction rates. Moreover, our proposed control motif can be implemented using a very small number of molecules and hence has a negligible metabolic load. Strikingly, the regulatory motif exploits stochastic noise, leading to enhanced regulation in scenarios where noise-free implementations result in dysregulation. Several examples demonstrate the potential of the approach.

研究动机与目标

• 开发一种分子层面的调控理论，以解释生化反应中的内在噪声。
• 解决在细胞内噪声条件下实现合成生物回路鲁棒稳态的挑战。
• 设计一种最小化、低代谢成本的控制模式，确保无需已知反应速率即可实现完美适应。
• 展示如何利用而非抑制随机噪声以提升调控性能。
• 提供一种可推广的框架，用于工程化合成稳态回路，确保稳定性与设定点精度。

提出的方法

• 作者运用随机过程与控制理论的工具，对具有内在噪声的生化反应网络进行建模。
• 他们提出一种新颖的积分反馈模式，通过随时间积分被调控物种与目标设定点之间的偏差来实现控制。
• 该控制机制通过少量分子实现，从而最小化代谢负担。
• 该设计确保被调控物种无论初始条件或未知反应速率如何，均能收敛至期望设定点。
• 随机模拟与理论分析均表明，即使在确定性模型失效的情况下，该系统仍能实现完美适应。
• 该方法对参数不确定性具有鲁棒性，并在一大类反应网络中均表现有效。

实验结果

研究问题

• RQ1 是否可在随机生化环境中实现积分反馈，以在未知动力学速率的情况下实现完美适应？
• RQ2 内在分子噪声如何影响合成稳态回路的性能，是否可被建设性地利用？
• RQ3 在噪声环境中实现鲁棒且稳定调控所需的最简分子装置是什么？
• RQ4 所提出的控制模式是否在确保收敛至目标设定点的同时保持网络稳定性？
• RQ5 同一调控模式是否可普遍适用于多种生化网络拓扑结构？

主要发现

• 所提出的积分反馈模式可在一大类随机生化网络中实现完美适应，且不受未知反应速率的影响。
• 该系统在所有测试条件下均保持稳定，并将被调控物种驱动至目标设定点，即使分子数量极少亦然。
• 随机噪声并非有害，反而被加以利用以增强调控性能，其表现优于无噪声实现方案。
• 该控制模式仅需少量分子，代谢成本可忽略不计，且具有高度可扩展性。
• 理论与仿真结果证实，该方法对参数不确定性与网络结构变化均具有鲁棒性。
• 在噪声环境中，该方法优于确定性反馈策略，后者常因失调而失效。