[论文解读] Integrating genealogical and dynamical modelling to infer escape and reversion rates in HIV epitopes

Duncan S. Palmer, John Frater+3 more|arXiv (Cornell University)|Feb 5, 2013

HIV Research and Treatment参考文献 40被引用 5

一句话总结

本文提出一种新颖的整合模型，结合系谱推断与动力系统建模，从横断面序列数据中估计HIV CTL逃逸与再回归速率。通过将系统发育树与病毒进化常微分方程（ODE）模型结合，该方法减少了偏差并提供了可信区间，揭示了由于病毒进化的随机过程，速率估计存在显著不确定性。

ABSTRACT

The rates of escape and reversion in response to selection pressure arising from the host immune system, notably the cytotoxic T-lymphocyte (CTL) response, are key factors determining the evolution of HIV. Existing methods for estimating these parameters from cross-sectional population data using ordinary differential equations (ODE) ignore information about the genealogy of sampled HIV sequences, which has the potential to cause systematic bias and over-estimate certainty. Here, we describe an integrated approach, validated through extensive simulations, which combines genealogical inference and epidemiological modelling, to estimate rates of CTL escape and reversion in HIV epitopes. We show that there is substantial uncertainty about rates of viral escape and reversion from cross-sectional data, which arises from the inherent stochasticity in the evolutionary process. By application to empirical data, we find that point estimates of rates from a previously published ODE model and the integrated approach presented here are often similar, but can also differ several-fold depending on the structure of the genealogy. The model-based approach we apply provides a framework for the statistical analysis of escape and reversion in population data and highlights the need for longitudinal and denser cross-sectional sampling to enable accurate estimate of these key parameters.

研究动机与目标

• 解决现有基于ODE的方法忽略病毒系谱结构且假设独立采样所带来的局限性，这些局限性导致估计偏差和过度自信的不确定性。
• 开发一种统计上严谨的框架，将基于序列的系谱推断与病毒逃逸和再回归过程的动力学建模相结合。
• 量化由病毒进化随机性及系统发育结构引起的逃逸与再回归速率估计的不确定性。
• 评估系谱结构对参数估计的影响，并证明纵向及密集横断面采样之必要性。
• 为利用群体水平数据对病毒群体中免疫逃逸动力学进行统计推断提供方法学基础。

提出的方法

• 利用序列数据通过共祖先过程或出生-死亡过程推断潜在的病毒系谱，建模传播与共祖先事件。
• 应用连续时间马尔可夫链模型，根据宿主HLA状态表示病毒状态之间的转换：野生型（绿色）、逃逸型（红色）和再回归型（浅绿色）。
• 采用动态规划计算在给定系谱和逃逸/再回归速率下，观测到的HLA与序列数据的似然。
• 对从后部分布中抽取的多个系谱进行积分，以考虑系统发育不确定性，并生成参数的后部分布。
• 将Frater等人提出的基于ODE的病毒进化分室模型与随机系谱模型相结合，联合估计逃逸与再回归速率。
• 使用MCMC抽样同时估计逃逸与再回归速率，同时考虑系谱与动力学过程中的不确定性。

实验结果

研究问题

• RQ1 忽略病毒序列的系谱结构会对横断面数据中CTL逃逸与再回归速率的估计产生何种影响？
• RQ2 不同的系谱先验（指数共祖先与采样出生-死亡过程）在多大程度上影响参数估计与不确定性？
• RQ3 整合系谱与动力学建模是否能相比标准ODE模型提高逃逸与再回归速率估计的精确度与可信度？
• RQ4 在缺乏完整传播树信息的情况下，采样密度与纵向数据对速率估计准确性的影响力如何？
• RQ5 重叠表位与HLA异质性如何影响当前模型中推断的逃逸与再回归速率的可靠性？

主要发现

• 集成模型的逃逸与再回归速率点估计通常与仅使用ODE模型的结果一致，但具体数值可能因系谱结构而相差数倍。
• 速率估计中的显著不确定性源于病毒进化的内在随机性以及系谱树的结构特征，而这些在确定性ODE模型中未被捕捉。
• 利用系谱信息可减少偏差并提供可信区间，相较于仅使用ODE模型，能更准确地评估不确定性。
• 当样本量相对于种群大小较大时，采样出生-死亡过程相比指数共祖先过程能提供更现实的传播树先验。
• 密集的横断面与纵向采样对于提高区分高/低逃逸/再回归速率与零或无穷大值的能力至关重要。
• 该模型揭示了当前横断面数据的局限性，并强调了改进采样策略以实现免疫逃逸动力学准确估计的必要性。