[论文解读] Integration of Omics Data and Systems Biology Modeling: Effect of Cyclosporine A on the Nrf2 Pathway in Human Renal Kidneys Cells

Jérémy Hamon, Paul Jennings+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 17, 2013

Renal Transplantation Outcomes and Treatments参考文献 33被引用 28

一句话总结

本研究将转录组学和蛋白质组学组学数据与基于微分方程的系统生物学模型相结合，定量分析环孢素A（CsA）在人肾近端小管细胞中诱导的氧化应激。通过将CsA分布的最小化隔室药代动力学模型与Nrf2通路的动态模型耦合，作者成功预测了毒性EC50值，并揭示了在不同暴露条件下Nrf2激活的定量机制。

ABSTRACT

In a recent paper, Wilmes et al. demonstrated a qualitative integration of omics data streams to gain a mechanistic understanding of cyclosporine A toxicity. One of their major conclusions was that cyclosporine A strongly activates the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 pathway (Nrf2) in renal proximal tubular epithelial cells exposed in vitro. We pursue here the analysis of those data with a quantitative integration of omics data with a differential equation model of the Nrf2 pathway. That was done in two steps: (i) Modeling the in vitro pharmacokinetics of cyclosporine A (exchange between cells, culture medium and vial walls) with a minimal distribution model. (ii) Modeling the time course of omics markers in response to cyclosporine A exposure at the cell level with a coupled PK-systems biology model. Posterior statistical distributions of the parameter values were obtained by Markov chain Monte Carlo sampling. Data were well simulated, and the known in vitro toxic effect EC50 was well matched by model predictions. The integration of in vitro pharmacokinetics and systems biology modeling gives us a quantitative insight into mechanisms of cyclosporine A oxidative-stress induction, and a way to predict such a stress for a variety of exposure conditions.

研究动机与目标

• 定量理解环孢素A在人肾近端小管上皮细胞中诱导氧化应激的机制。
• 弥合组学观察的定性结果与Nrf2通路动态、机制性建模之间的差距。
• 通过整合体外药代动力学与系统生物学，提高对毒性终点（如EC50）预测的准确性。
• 利用校准后的系统模型，实现在计算机中对CsA多种暴露情景的探索。
• 通过与实验组学时间进程数据及已知毒性阈值对比，验证模型预测结果。

提出的方法

• 开发了一个最小化隔室药代动力学模型，用于描述CsA在细胞、培养液和离心管壁之间的分布。
• 构建了一个基于微分方程的系统生物学模型，用于Nrf2通路，整合了关键调控节点和反馈机制。
• 将组学数据（转录组学和蛋白质组学）作为时间进程测量值，用于信息输入和参数约束。
• 应用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）采样，估计模型参数的后验分布，确保不确定性量化。
• 利用贝叶斯推断，将耦合的PK-系统生物学模型校准至实验数据。
• 通过比较模拟的组学标志物时间进程与观测数据，并匹配已知的体外EC50值，验证模型性能。

实验结果

研究问题

• RQ1 环孢素A暴露如何在人肾近端小管细胞中动态调节Nrf2通路？
• RQ2 经过组学数据校准的系统生物学模型，在多大程度上能够预测CsA诱导毒性的EC50？
• RQ3 细胞内CsA分布对观察到的应激反应通路激活有何贡献？
• RQ4 整合药代动力学与系统生物学模型是否能改善在不同暴露方案下氧化应激的预测？
• RQ5 模型模拟的组学轨迹与实验时间进程数据的匹配程度如何？

主要发现

• 耦合的PK-系统生物学模型成功模拟了CsA暴露后组学标志物的时间动态。
• 模型预测的CsA毒性EC50值与已知的体外实验EC50值高度一致，验证了其预测能力。
• 环孢素A被发现强烈激活Nrf2通路，与先前的定性观察一致，但现通过动态建模实现了定量分析。
• 通过MCMC采样有效量化了参数不确定性，为模型预测提供了置信区间。
• 模型揭示，细胞内CsA浓度动力学显著影响Nrf2通路激活的幅度和时间。
• 将体外药代动力学与系统生物学建模相结合，实现了在多种暴露条件下对氧化应激反应的稳健预测。