[论文解读] InteractionNet: Modeling and Explaining of Noncovalent Protein-Ligand Interactions with Noncovalent Graph Neural Network and Layer-Wise Relevance Propagation

Hyeoncheol Cho, Eok Kyun Lee+1 more|arXiv (Cornell University)|May 12, 2020

Computational Drug Discovery Methods被引用 6

一句话总结

InteractionNet 提出了一种新颖的图神经网络架构，通过使用独立的卷积层分别建模蛋白质-配体复合物中的共价键与非共价相互作用，提升了结合亲和力预测的准确性和可解释性，方法基于逐层显著性传播（layer-wise relevance propagation）。该方法能够精确识别与化学相关的相互作用模式，在基于结构的药物设计中展现出卓越的性能与可解释性。

ABSTRACT

Expanding the scope of graph-based, deep-learning models to noncovalent protein-ligand interactions has earned increasing attention in structure-based drug design. Modeling the protein-ligand interactions with graph neural networks (GNNs) has experienced difficulties in the conversion of protein-ligand complex structures into the graph representation and left questions regarding whether the trained models properly learn the appropriate noncovalent interactions. Here, we proposed a GNN architecture, denoted as InteractionNet, which learns two separated molecular graphs, being covalent and noncovalent, through distinct convolution layers. We also analyzed the InteractionNet model with an explainability technique, i.e., layer-wise relevance propagation, for examination of the chemical relevance of the model's predictions. Separation of the covalent and noncovalent convolutional steps made it possible to evaluate the contribution of each step independently and analyze the graph-building strategy for noncovalent interactions. We applied InteractionNet to the prediction of protein-ligand binding affinity and showed that our model successfully predicted the noncovalent interactions in both performance and relevance in chemical interpretation.

研究动机与目标

• 解决使用图神经网络准确建模非共价蛋白质-配体相互作用的挑战。
• 通过整合可解释性技术，提升图神经网络在药物设计中预测结果的可解释性。
• 解耦共价与非共价相互作用的学习过程，以更好地分析模型行为。
• 利用可解释性方法评估预测相互作用的化学相关性。
• 证明在图神经网络架构中分离相互作用类型可同时提升性能与可解释性。

提出的方法

• InteractionNet 采用两个独立的图卷积网络：一个用于共价键，另一个用于非共价相互作用。
• 该模型从蛋白质-配体复合物结构中分别构建共价和非共价相互作用的独立分子图。
• 在每个图上独立进行图表示学习，使用专用的卷积层。
• 应用逐层显著性传播（LRP）来解释模型预测，通过为输入原子和相互作用分配显著性分数。
• 该方法支持对共价与非共价相互作用在结合亲和力预测中贡献的独立评估。
• 特征工程包括对原子级和相互作用级属性进行编码，以捕捉两类图中的化学特异性。

实验结果

研究问题

• RQ1 在图神经网络中分离共价与非共价相互作用建模，是否能提升结合亲和力预测的性能？
• RQ2 使用逐层显著性传播是否能增强图神经网络在蛋白质-配体相互作用预测中的可解释性？
• RQ3 共价与非共价相互作用在模型最终预测中的贡献有何差异？
• RQ4 模型的注意力模式在多大程度上与已知的生物相关非共价相互作用一致？
• RQ5 非共价相互作用的图构建策略能否系统性地评估与验证？

主要发现

• 与基线图神经网络模型相比，InteractionNet 在预测蛋白质-配体结合亲和力方面表现出更优的性能。
• 共价与非共价卷积路径的分离使得能够独立评估各组件的贡献。
• 逐层显著性传播成功突出了与化学相关的原子和相互作用，增强了模型的可解释性。
• 该模型在已知的非共价相互作用类型（如氢键和π-π堆积）上表现出一致的显著性分配。
• 通过可解释性分析，非共价相互作用的图构建策略被证明有效且可分析。
• 该方法实现了对预测结果更清晰的化学解释，支持其在基于结构的药物设计中的应用。