[论文解读] Interpretable bilinear attention network with domain adaptation improves drug-target prediction

Peizhen Bai, Filip Miljković+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 3, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用 8

一句话总结

该论文提出了一种用于可解释性药物-靶标相互作用（DTI）预测的深度双线性注意力网络DrugBAN，结合领域自适应技术。该方法通过双线性注意力机制显式建模药物与蛋白质之间的局部子结构级相互作用，并利用条件域对抗学习提升在分布外配对上的泛化能力，在三个基准数据集的域内和跨域设置下均取得了最先进性能。

ABSTRACT

Predicting drug-target interaction is key for drug discovery. Recent deep learning-based methods show promising performance but two challenges remain: (i) how to explicitly model and learn local interactions between drugs and targets for better prediction and interpretation; (ii) how to generalize prediction performance on novel drug-target pairs from different distribution. In this work, we propose DrugBAN, a deep bilinear attention network (BAN) framework with domain adaptation to explicitly learn pair-wise local interactions between drugs and targets, and adapt on out-of-distribution data. DrugBAN works on drug molecular graphs and target protein sequences to perform prediction, with conditional domain adversarial learning to align learned interaction representations across different distributions for better generalization on novel drug-target pairs. Experiments on three benchmark datasets under both in-domain and cross-domain settings show that DrugBAN achieves the best overall performance against five state-of-the-art baselines. Moreover, visualizing the learned bilinear attention map provides interpretable insights from prediction results.

研究动机与目标

• 为解决显式建模药物子结构与蛋白质结合位点之间局部相互作用以提升DTI预测性能与可解释性的挑战。
• 通过缓解不同数据分布之间的域偏移，提升模型在新型、分布外药物-靶标配对上的泛化能力。
• 开发一种深度学习框架，整合分子图与蛋白质序列表征，并结合基于注意力的相互作用建模。
• 通过学习到的双线性注意力图实现预测结果的可视化可解释性。
• 在域内与跨域DTI预测场景中均实现稳健的性能表现。

提出的方法

• DrugBAN使用图卷积网络（GCNs）编码药物分子图，使用1D-CNNs编码蛋白质序列，以生成局部子结构与亚序列表征。
• 双线性注意力网络利用低秩变换矩阵计算药物与蛋白质表征之间的相互作用图，以建模子结构级相互作用强度。
• 通过共享矩阵进行双线性池化，生成联合表征，随后通过全连接解码器进行DTI概率预测。
• 应用条件域对抗学习（CDAN）对齐源域与目标域的联合表征及预测logits，降低域偏移。
• 模型采用交叉熵损失进行端到端训练，并基于验证集AUROC采用早停策略，最大训练轮数为100轮。
• 通过可视化学习到的双线性注意力图实现可解释性，突出显示关键相互作用子结构。

实验结果

研究问题

• RQ1 显式建模药物与蛋白质之间的局部子结构级相互作用，是否能提升DTI预测性能与可解释性？
• RQ2 领域自适应技术是否能增强DTI模型在分布外药物-靶标配对上的泛化能力？
• RQ3 所提出的DrugBAN框架在域内与跨域DTI预测设置下，与现有最先进方法相比表现如何？
• RQ4 注意力图在多大程度上提供了关于预测相互作用的有意义且可解释的洞察？
• RQ5 将双线性注意力与领域自适应相结合，是否能提升DTI预测在多样化化学与基因组空间中的鲁棒性与泛化能力？

主要发现

• DrugBAN在所有三个基准数据集（BindingDB、BioSNAP和Human）上，相较于五种最先进基线方法，整体性能最佳。
• 在跨域设置下，DrugBAN显著提升了泛化能力，展现出对未见数据分布的强大鲁棒性。
• 该模型在所有数据集上均达到最先进AUROC分数，相较于基线如GraphDTA与MolTrans有显著提升。
• 可视化双线性注意力图通过突出显示药物中的关键相互作用子结构与蛋白质中的结合位点，提供了可解释的洞察。
• 消融实验证实，双线性注意力机制与领域自适应均对性能提升有显著贡献。
• 该模型表现出强鲁棒性与低超参数敏感性，在不同配置下均保持稳定性能。