[论文解读] Interpretable Structured Learning with Sparse Gated Sequence Encoder for Protein-Protein Interaction Prediction

Kishan KC, Feng Cui+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 16, 2020

Machine Learning in Bioinformatics参考文献 26被引用 4

一句话总结

该论文提出了一种基于稀疏门控双向GRU的模型，用于从氨基酸序列中可解释地预测蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。通过整合结构化稀疏性与高斯潜在空间，该模型高效地编码序列，选择性地突出显示具有生物学意义的基序，同时在酿酒酵母和人类PPI数据集上优于当前最先进方法，并提升了可解释性。

ABSTRACT

Predicting protein-protein interactions (PPIs) by learning informative representations from amino acid sequences is a challenging yet important problem in biology. Although various deep learning models in Siamese architecture have been proposed to model PPIs from sequences, these methods are computationally expensive for a large number of PPIs due to the pairwise encoding process. Furthermore, these methods are difficult to interpret because of non-intuitive mappings from protein sequences to their sequence representation. To address these challenges, we present a novel deep framework to model and predict PPIs from sequence alone. Our model incorporates a bidirectional gated recurrent unit to learn sequence representations by leveraging contextualized and sequential information from sequences. We further employ a sparse regularization to model long-range dependencies between amino acids and to select important amino acids (protein motifs), thus enhancing interpretability. Besides, the novel design of the encoding process makes our model computationally efficient and scalable to an increasing number of interactions. Experimental results on up-to-date interaction datasets demonstrate that our model achieves superior performance compared to other state-of-the-art methods. Literature-based case studies illustrate the ability of our model to provide biological insights to interpret the predictions.

研究动机与目标

• 解决成对PPI建模中Siamese架构的计算效率低下问题。
• 通过识别参与PPI的关键氨基酸残基，提升模型的可解释性。
• 利用仅基于序列的数据，提升大规模PPI预测的性能。
• 通过将学习到的注意力与已知蛋白质基序对齐，实现生物学洞察。
• 开发一种可扩展、高效的框架，避免冗余的成对编码。

提出的方法

• 采用双向门控循环单元（BiGRU）从可变长度的蛋白质序列中学习上下文与序列表示。
• 将序列表示建模为潜在高斯分布，以捕捉不确定性并提升泛化能力。
• 引入结构化稀疏门控机制，为氨基酸位置分配稀疏且可学习的权重，以突出重要残基。
• 使用基于潜在分布之间统计距离的对比损失函数，以区分相互作用与非相互作用的蛋白对。
• 应用fusedmax与sparsemax门控策略，控制稀疏性并提升与生物基序的对齐度。
• 在每个批次中仅对每个唯一蛋白编码一次，相比Siamese模型中的成对编码，显著降低计算成本。

实验结果

研究问题

• RQ1 序列编码模型是否能在大规模场景下实现优越的PPI预测性能，同时保持计算效率？
• RQ2 稀疏门控机制是否能有效从序列中识别出具有生物学意义的蛋白质基序？
• RQ3 该模型的注意力机制是否与Pfam等数据库中的已知功能基序对齐？
• RQ4 通过结构化稀疏性是否能有效减少参数冗余，同时保持高性能？
• RQ5 与现有最先进PPI预测器相比，该模型的可解释性如何？

主要发现

• 该模型在BioGRID数据库提供的酿酒酵母和人类PPI数据集上均达到最先进性能。
• 采用fusedmax门控时，人类数据集中平均23.33%的选定氨基酸与Pfam基序对齐，表明具有强生物学相关性。
• 在酿酒酵母数据集中，fusedmax门控机制选定的59.05%氨基酸与已知基序对齐，证明了高度可解释性。
• 该模型通过仅在每个批次中对唯一蛋白编码一次，显著降低了训练时间和内存使用，优于成对编码的Siamese模型。
• 可视化结果证实，模型激活区域与已知功能结构域（如LSM结构域（PF01423）和AP4复合物（PF14807））相对应。
• 案例研究显示，该模型成功识别出LSM8、SMD2和RPC11等蛋白质中的关键残基，其位置与已知基序完全匹配。