[论文解读] Interpreting the Mechanism of Synergism for Drug Combinations Using Attention-Based Hierarchical Graph Pooling

Zehao Dong, Heming Zhang+3 more|PubMed|Sep 19, 2022

Computational Drug Discovery Methods参考文献 36被引用 6

一句话总结

该论文提出SANEpool，一种新颖的可解释图神经网络，通过基于自注意力的分层图池化机制，识别驱动癌症协同药物组合的关键基因子网络与药物相互作用。通过基于基因组特征和拓扑结构计算基因与边的注意力分数，SANEpool在实现最先进预测性能的同时，提供透明且显著的子网络，揭示协同作用的机制。

ABSTRACT

Synergistic drug combinations provide huge potentials to enhance therapeutic efficacy and to reduce adverse reactions. However, effective and synergistic drug combination prediction remains an open question because of the unknown causal disease signaling pathways. Though various deep learning (AI) models have been proposed to quantitatively predict the synergism of drug combinations, the major limitation of existing deep learning methods is that they are inherently not interpretable, which makes the conclusions of AI models untransparent to human experts, henceforth limiting the robustness of the model conclusion and the implementation ability of these models in real-world human-AI healthcare. In this paper, we develop an interpretable graph neural network (GNN) that reveals the underlying essential therapeutic targets and the mechanism of the synergy (MoS) by mining the sub-molecular network of great importance. The key point of the interpretable GNN prediction model is a novel graph pooling layer, a self-attention-based node and edge pool (henceforth SANEpool), that can compute the attention score (importance) of genes and connections based on the genomic features and topology. As such, the proposed GNN model provides a systematic way to predict and interpret the drug combination synergism based on the detected crucial sub-molecular network. Experiments on various well-adopted drug-synergy-prediction datasets demonstrate that (1) the SANEpool model has superior predictive ability to generate accurate synergy score prediction, and (2) the sub-molecular networks detected by the SANEpool are self-explainable and salient for identifying synergistic drug combinations.

研究动机与目标

• 解决现有用于药物协同作用预测的AI模型缺乏可解释性的问题。
• 识别驱动协同药物组合的核心基因子网络与相互作用。
• 开发一种深度学习模型，通过显著且具有生物学意义的子网络解释其预测结果。
• 在保持透明度以利于临床应用的前提下，提升药物协同作用数据集上的预测性能。

提出的方法

• 提出SANEpool，一种新颖的图池化层，通过结合基因组特征与图拓扑结构，为节点（基因）和边（相互作用）计算注意力分数。
• 采用分层图池化策略，逐步将图压缩为紧凑且可解释的核心子网络。
• 整合图卷积层与批量归一化，以增强特征学习与模型稳定性。
• 采用预定义的基因索引以降低模型复杂度，避免使用可学习的边注意力矩阵。
• 应用读出层将最终的图表示聚合为单一的协同作用评分预测。
• 使用两样本Kolmogorov-Smirnov（K-S）检验，统计验证协同与非协同组合之间的子网络存在显著差异。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于注意力的分层图池化机制能否有效识别药物组合协同作用预测中的生物相关子网络？
• RQ2 与现有深度学习基线相比，所提出的SANEpool模型是否在药物协同作用数据集上提升了预测性能？
• RQ3 所检测到的子网络能否提供对协同作用机制（MoS）的有意义生物学解释？
• RQ4 该模型的可解释性在不同细胞系与药物组合中是否具有鲁棒性？
• RQ5 基因与边的注意力分数与已知信号通路及FDA批准药物的相关性如何？

主要发现

• SANEpool在多个基准药物协同作用数据集上实现卓越的预测性能，优于DeepSynergy、TranSynergy和CCSynergy等主流基线模型。
• SANEpool识别出的子网络具有统计显著性，K-S检验p值 < 0.05，表明核心网络中的基因更可能与协同组合相关。
• SANEpool计算出的注意力分数突出了MAPK、PI3K-Akt、p53和mTOR等已知癌症相关通路中的关键基因与相互作用。
• 通过使用预定义基因索引，模型的可解释性得到增强，同时在不损失性能的前提下降低了模型复杂度。
• 检测到的核心子网络具有自解释性与显著性，为协同作用机制提供了具有生物学合理性的洞察。
• 该方法成功将FDA批准的药物如伊马替尼（Imatinib）和索拉非尼（Sorafenib）识别为核心相互作用网络的一部分，与已知临床应用一致。