[论文解读] Investigations of a compartmental model for leucine kinetics using nonlinear mixed effects models with ordinary and stochastic differential equations

Martin Berglund, Mikael Sunnåker+3 more|arXiv (Cornell University)|Jan 4, 2011

Analytical Chemistry and Chromatography参考文献 25被引用 5

一句话总结

本研究将非线性混合效应（NLME）模型与常微分方程（ODEs）及随机微分方程（SDEs）结合，应用于四室室模型的亮氨酸动力学，提升了从示踪剂/内源性物质数据中对参数的估计精度。结果表明，NLME模型显著降低了个体间变异性的估计值，并在数据稀疏的情况下仍能实现可靠的参数推断，揭示了2型糖尿病患者相较于对照组具有更高的游离亮氨酸水平及代谢异常。

ABSTRACT

Nonlinear mixed effects models represent a powerful tool to simultaneously analyze data from several individuals. In this study a compartmental model of leucine kinetics is examined and extended with a stochastic differential equation to model non-steady state concentrations of free leucine in the plasma. Data obtained from tracer/tracee experiments for a group of healthy control individuals and a group of individuals suffering from diabetes mellitus type 2 are analyzed. We find that the interindividual variation of the model parameters is much smaller for the nonlinear mixed effects models, compared to traditional estimates obtained from each individual separately. Using the mixed effects approach, the population parameters are estimated well also when only half of the data are used for each individual. For a typical individual the amount of free leucine is predicted to vary with a standard deviation of 8.9% around a mean value during the experiment. Moreover, leucine degradation and protein uptake of leucine is smaller, proteolysis larger, and the amount of free leucine in the body is much larger for the diabetic individuals than the control individuals. In conclusion nonlinear mixed effects models offers improved estimates for model parameters in complex models based on tracer/tracee data and may be a suitable tool to reduce data sampling in clinical studies.

研究动机与目标

• 通过非线性混合效应（NLME）框架改进复杂亮氨酸动力学模型中的参数估计。
• 比较NLME模型与传统两阶段法在估计个体间变异性方面的表现。
• 探究随机微分方程（SDEs）是否能比常微分方程（ODEs）更好地捕捉血浆亮氨酸的非稳态动力学。
• 评估NLME模型在数据稀疏情况下的表现，特别是当每位个体仅提供一半数据时。
• 比较健康对照组与2型糖尿病患者之间的亮氨酸动力学参数。

提出的方法

• 基于示踪剂/内源性物质实验，构建了四室室ODE模型以描述亮氨酸动力学，包含转运速率与输入参数。
• 通过引入均值回归的Ornstein-Uhlenbeck过程，将ODE模型扩展以描述血浆游离亮氨酸浓度的内在波动。
• 应用非线性混合效应（NLME）建模方法，同时估计群体水平（固定）参数与个体水平（随机）参数。
• 在SDE框架中使用扩展卡尔曼滤波器（EKF）进行状态估计，实现基于似然的推断。
• 使用最大似然估计法对健康对照组与2型糖尿病患者的数据进行模型拟合。
• 通过模拟研究评估模型性能，并比较NLME方法与两阶段法的参数估计值及个体间变异性。

实验结果

研究问题

• RQ1 与两阶段法相比，结合SDE的NLME模型是否能提供更准确且变异性更小的亮氨酸动力学参数估计？
• RQ2 引入随机微分方程在多大程度上改善了对血浆亮氨酸非稳态浓度的建模？
• RQ3 当数据稀疏（例如每位个体仅提供一半数据）时，NLME模型在多大程度上仍能产生可靠的参数估计？
• RQ4 2型糖尿病患者与健康对照组之间的亮氨酸动力学参数有何差异？
• RQ5 SDE模型所捕捉到的游离亮氨酸浓度内在变异性程度有多大？

主要发现

• 与两阶段法相比，使用NLME模型估计的模型参数个体间变异显著减小。
• NLME框架即使在每位个体仅使用一半数据的情况下，也能实现对群体参数的可靠估计。
• 对于典型个体，由于内在随机性，游离亮氨酸的量在均值周围以8.9%的标准差波动。
• 与对照组相比，2型糖尿病患者具有显著更大的总身体亮氨酸池大小（Q₁）、更低的亮氨酸降解率（k₀₁）、更低的蛋白质摄取率（k₃₁）以及更高的蛋白分解率。
• 与仅使用ODE的模型相比，包含SDE的模型更能准确捕捉血浆亮氨酸的非稳态动力学，尤其是在描述内在变异性方面。
• 模拟研究中参数可识别性良好，尽管α与σ略有高估，提示未来可借助先进滤波技术进一步优化。