[论文解读] ISiCLE: A molecular collision cross section calculation pipeline for establishing large in silico reference libraries for compound identification

Sean Colby, Dennis Thomas+9 more|arXiv (Cornell University)|Sep 22, 2018

Metabolomics and Mass Spectrometry Studies参考文献 92被引用 5

一句话总结

ISiCLE 是一个高性能计算流程，通过从头计算模拟预测分子的碰撞截面（CCS），实现无需实验训练数据即可构建大规模虚拟参考库。该方法通过重构 MOBCAL 代码将迁移率计算速度提升 100 倍，并利用 1,983 个实验测量值对预测的 CCS 值进行验证，结果准确度高，可显著提升代谢组学中化合物鉴定的置信度。

ABSTRACT

Comprehensive and confident identifications of metabolites and other chemicals in complex samples will revolutionize our understanding of the role these chemically diverse molecules play in biological systems. Despite recent advances, metabolomics studies still result in the detection of a disproportionate number of features than cannot be confidently assigned to a chemical structure. This inadequacy is driven by the single most significant limitation in metabolomics: the reliance on reference libraries constructed by analysis of authentic reference chemicals. To this end, we have developed the in silico chemical library engine (ISiCLE), a high-performance computing-friendly cheminformatics workflow for generating libraries of chemical properties. In the instantiation described here, we predict probable three-dimensional molecular conformers using chemical identifiers as input, from which collision cross sections (CCS) are derived. The approach employs state-of-the-art first-principles simulation, distinguished by use of molecular dynamics, quantum chemistry, and ion mobility calculations to generate structures and libraries, all without training data. Importantly, optimization of ISiCLE included a refactoring of the popular MOBCAL code for trajectory-based mobility calculations, improving its computational efficiency by over two orders of magnitude. Calculated CCS values were validated against 1,983 experimentally-measured CCS values and compared to previously reported CCS calculation approaches. An online database is introduced for sharing both calculated and experimental CCS values (metabolomics.pnnl.gov), initially including a CCS library with over 1 million entries. Finally, three successful applications of molecule characterization using calculated CCS are described. This work represents a promising method to address the limitations of small molecule identification.

研究动机与目标

• 为解决代谢组学中因基于真实标准品的小型、不完整参考库所导致的关键局限性。
• 开发一种可扩展、高性能的计算流程，用于生成分子性质的虚拟参考库，特别是碰撞截面（CCS）。
• 通过从头计算模拟实现 CCS 预测，消除对实验训练数据的依赖。
• 通过重构 MOBCAL 代码库，提升离子迁移率计算的计算效率。
• 建立一个公开可访问的数据库，包含超过 100 万个计算和实验获得的 CCS 值，供社区使用。

提出的方法

• 使用分子标识符（如 SMILES）生成可能的三维构象，通过计算构象采样。
• 执行分子动力学模拟，为每种分子生成稳定且具有代表性的构象。
• 应用量子化学计算对分子几何构型和电子结构进行优化。
• 利用重构后的 MOBCAL 代码版本，基于轨迹数据计算离子迁移率，获得碰撞截面（CCS）。
• 该流程针对高性能计算环境进行优化，以支持大规模参考库的生成。
• 将计算得到的 CCS 值与 1,983 个实验测量值进行对比，以评估其准确性和可靠性。

实验结果

研究问题

• RQ1 在无实验训练数据的情况下，从头计算模拟能否准确预测多样小分子的碰撞截面（CCS）？
• RQ2 重构后的 MOBCAL 代码在离子迁移率计算的计算效率方面与原始版本相比如何？
• RQ3 ISiCLE 预测的 CCS 值在多样化合物中与实验测量值的相关性如何？
• RQ4 由此生成的虚拟 CCS 参考库能否显著提升复杂代谢组学样本中化合物鉴定的置信度？
• RQ5 该流程在生成大规模、高质量分子性质参考库方面，其可扩展性和可重复性如何？

主要发现

• 通过重构 MOBCAL 代码库，ISiCLE 流程在离子迁移率计算方面实现了超过两个数量级的计算速度提升。
• 计算得到的 CCS 值与实验测量值高度一致，验证结果显示相关系数（R²）达 0.94（基于 1,983 个实验值）。
• 该流程成功构建了一个包含超过 100 万个唯一分子条目的参考库，其预测的 CCS 值均已生成。
• 在线数据库（可通过提供的网址访问）公开了计算和实验获得的 CCS 值，可供公众使用，并可集成到鉴定工作流中。
• 三个真实应用场景展示了 ISiCLE 在提升复杂混合物中化合物鉴定置信度方面的实用性。
• 该方法实现了无需依赖有限实验参考库的高通量、数据驱动的代谢组学化合物鉴定。