[论文解读] Ising Models of Cooperativity in Muscle Contraction

Elaheh Saadat, Matthieu Caruel+7 more|arXiv (Cornell University)|Mar 4, 2026

Cardiomyopathy and Myosin Studies被引用 0

一句话总结

该论文建立了一维伊辛模型来解释肌肉收缩时薄丝激活的协同效应，将Ca2+浓度与肌球蛋白马达力联系起来，产生类似Hill方程的响应，并将预测与包括Omecamtiv Mecarbil (OM)在内的实验进行对比检验。

ABSTRACT

Regulation of contraction in striated muscle is controlled by a dual mechanism involving both thin filaments containing actin and thick filaments containing myosin. The thin filament is activated by calcium ions binding to troponin, leading to tropomyosin azimuthal displacement which allows the activation of a regulatory unit (composed of one troponin, one tropomyosin and seven actin monomers) that exposes the actin sites for interaction with the myosin motors. Motor attachment to actin contributes to spreading activation within and beyond a regulatory unit along the thin filament through a cooperative mechanism. We introduce a one-dimensional Ising model to elucidate the mechanism of cooperativity in thin filament activation in relation to the force generated by the attached myosin motor. The model characterizes thin filament activation and cooperativity using only two parameters: one related to calcium concentration and the other to the force exerted by the attached myosin motor, which is modulated by temperature. At any force, the model is able to determine the extent of actin-myosin interactions on a correlation length ranging from two to seven actin monomers in addition to the seven actin monomers of the regulatory unit. Our theoretical predictions are successfully tested on experimental data, and our tests also include the condition of hindered filament activation by the use of the specific drug Omecamtiv Mecarbil (OM). According to our model, the effect of OM results in an anti-cooperativity mechanism accounting for the experimental data.

研究动机与目标

• 解释薄丝在Ca2+和马达产生的力作用下如何表现出协同性响应。
• 提供一个最小化、机械化的伊辛模型框架，使之映射到Hill系数和力-pCa关系。
• 量化马达力和温度如何调节协同性，并评估Omecamtiv Mecarbil (OM)的影响。
• 与现有多态模型进行定量比较并推导相关长度相关性预测。
• 在实验力-pCa数据上对模型进行标定并提取可解释参数（J 和 [Ca2+]50）。

提出的方法

• 将薄丝建模为N个两态单元的一维链（自旋s_i = ±1），具有最近邻耦合J和外场h来捕捉Ca2+浓度，哈密顿量为H1 = -sum_i (J s_i s_{i+1} + h s_i)。
• 将伊辛模型映射为具有详尽平衡转化率k_±^i的两态马尔可夫过程，得到k_+^i/k_-^i = exp{2[J(s_{i+1}+s_{i-1})+h]}。
• 将h和J与Ca2+浓度及Hill系数联系起来：h = (1/2) log(c) 和 J = (1/2) log(n_H)。
• 利用传输矩阵方法计算力f = (1+<s>)/2，解得 f = 1/2 {1 + (c-1)/sqrt[(c-1)^2 + 4 n_H^{-2} c]}。
• 将模型标定到实验力-pCa数据以提取[Ca2+]50和n_H；在25°C无OM时，J≈0.57 (n_H≈3.14)；并在12–35°C范围内给出类似拟合（无OM）。
• 分析相关长度xi = [log((λ_+)/(λ_-))]^{-1}，在c=1时有xi = [log((n_H+1)/(n_H-1))]^{-1}。
• 与Rice等人的四态模型比较，将其改写为二参数模拟形式f = 1/2 {1 + (x-1)/sqrt[(x-1)^2 + 4 n_H^{-2} x]}。
• 通过显示OM降低n_H（通常<1）并在测试范围内诱导逆协同性（J<0）来研究OM的效应。

实验结果

研究问题

• RQ1 Ca2+浓度和附着马达力如何调制薄丝协同激活的过程？
• RQ2 单层伊辛（两态）模型能否再现实验观察到的力-pCa曲线及其温度/ OM 依赖性？
• RQ3 Hill系数n_H与伊辛耦合J之间的关系，以及它们与相关长度的关系？
• RQ4 根据模型，Omecamtiv Mecarbil (OM) 如何影响协同性与力的产生？
• RQ5 与Rice等人的四态模型相比，单层伊辛模型在解释力-pCa数据方面的表现？

主要发现

• 单层伊辛模型能以f = 1/2{1 + (c-1)/sqrt[(c-1)^2 + 4 n_H^{-2} c]}再现力-pCa关系，且存在bijective映射n_H = exp(2J)。
• 标定参数在25°C无OM时得到[Ca2+]50 ≈ 10^(-6.5) M和n_H ≈ 3.14 (J ≈ 0.57)，在12–35°C（无OM）范围内也能获得类似拟合。
• Hill系数n_H随马达力F0增加而增大，即在更大F0时协同性更强；引入OM后，n_H降至1以下，表示出现逆协同性（J<0）。
• 相关长度xi随F0增大而增大，温度变化时大致从约2增至约6–7个单位，表明在较高力下协同扩散的更长范围。
• 模型对力-pCa的预测与实验数据和OM效应一致，支持由马达力辅助的激活扩散所驱动的协同机制。
• 与Rice等人的四态模型相比，二态模型在力-pCa数据上并不过度约束，并可改写为相似的两参数形式；四态模型更复杂，在用单一参数集拟合高Ca2+和低Ca2+数据时能力较弱。