[论文解读] Joint analysis for multivariate longitudinal and event time data with a change point anchored at interval-censored event time

Yue Zhan, Cheng Zheng+1 more|arXiv (Cornell University)|Feb 16, 2026

Genetic Neurodegenerative Diseases被引用 0

一句话总结

该论文开发了一个两阶段耦合模型，用于多变量纵向生物标志物，其变化点锚定在区间置换性疾病发病时点，并将其应用于亨廷顿病（PREDICT-HD）数据以研究认知-运动进展。

ABSTRACT

Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder characterized by motor dysfunction, psychiatric disturbances, and cognitive decline. The onset of HD is marked by severe motor impairment, which may be predicted by prior cognitive decline and, in turn, exacerbate cognitive deficits. Clinical data, however, are often collected at discrete time points, so the timing of disease onset is subject to interval censoring. To address the challenges posed by such data, we develop a joint model for multivariate longitudinal biomarkers with a change point anchored at an interval-censored event time. The model simultaneously assesses the effects of longitudinal biomarkers on the event time and the changes in biomarker trajectories following the event. We conduct a comprehensive simulation study to demonstrate the finite-sample performance of the proposed method for causal inference. Finally, we apply the method to PREDICT-HD, a multisite observational cohort study of prodromal HD individuals, to ascertain how cognitive impairment and motor dysfunction interact during disease progression.

研究动机与目标

• 使用纵向认知生物标志物与区间置换性运动发病时间的联合建模，动员 prodromal 亨廷顿病进展。
• 开发一个因果两阶段联合建模框架，允许在区间置换发病时间点处生物标志物轨迹出现变化点。
• 通过样条基半参数筛选极大似然估计，采用自适应牛顿-拉夫森算法以及自助法（bootstrap）标准误。
• 通过仿真评估有限样本性能，并将该方法应用于 PREDICT-HD 队列，以推断认知与运动发病之间的相互作用。

提出的方法

• 将联合模型扩展为两阶段结构，在发病前的生物标志物轨迹为 M_infty(t)，发病后的轨迹为 M_E(t)，引入以 E 为锚的变化点 gamma。
• 以基线风险函数 lambda_0(t) 和协变量效应 theta_X、theta_A、theta_M 来建模发病时间的风险。
• 使用三次单调B样条基底来估计基线风险，并通过重新参数化实现单调性约束。
• 对区间置换的发病时间进行处理，使用 (V, U] 的积分，其中 Delta 表示在区间内观测到发病。
• 采用带步长搜索的Fisher评分算法，时间积分采用高斯-勒让德求积，随机效应采用高斯-厄密求积。
• 对得分进行有限差分近似，并进行自举（B=50）来估计标准误，初值由JM包通过单独的纵向与生存拟合构建。

实验结果

研究问题

• RQ1 认知下降在多个领域是否预测 prodromal HD 的运动发病时间？
• RQ2 运动发病点是否作为一个变化点，进一步加速随后的认知下降？
• RQ3 在带有区间置换发病时间的两阶段联合模型下，是否能对这些关系获得无偏推断？
• RQ4 基线协变量（如CAP、年龄、教育程度、性别）在该框架中如何影响认知轨迹及发病风险？

主要发现

• 在 PREDICT-HD 分析中，sydigtot 在调整 CAP 后显著预测 HD 发病（HR=0.955, p=0.021）。
• Stroopwo 对发病风险的趋势较弱且不显著（HR=0.981, p=0.0624）。
• 基线 CAP（每单位/100 量表）强烈预测发病（HR=2.159, p<0.0001）。
• 变化点效应 gamma 对两种生物标志物均高度显著且为负：sydigtot (gamma=-1.288, p<0.0001) 与 stroopwo (gamma=-2.206, p<0.0001)，表明发病后下降加速。
• 纵向过程的随机效应项在生存模型中不显著（p 值：0.976 和 0.592），表明关联由纵向轨迹本身驱动。
• 仿真结果显示偏差很小，自举标准误与蒙特卡洛标准差一致，95% Wald 置信区间覆盖率正确；当样本量翻倍时，标准误约下降 1/√n。