[论文解读] Joint Estimation and Inference for Data Integration Problems based on Multiple Multi-layered Gaussian Graphical Models

Subhabrata Majumdar, George Michailidis|arXiv (Cornell University)|Mar 9, 2018

Metabolomics and Mass Spectrometry Studies参考文献 63被引用 7

一句话总结

本文提出了一种联合估计与推断框架，用于整合多层高维生物数据（如基因组学、蛋白质组学和代谢组学）在多种疾病亚型或实验条件下的信息。通过使用组惩罚回归和去偏技术建模层间依赖关系，该方法能够对定向边权重进行渐近有效的推断，包括全局检验和FDR控制的多重检验，以识别层间连接关系。

ABSTRACT

The rapid development of high-throughput technologies has enabled the generation of data from biological or disease processes that span multiple layers, like genomic, proteomic or metabolomic data, and further pertain to multiple sources, like disease subtypes or experimental conditions. In this work, we propose a general statistical framework based on Gaussian graphical models for horizontal (i.e. across conditions or subtypes) and vertical (i.e. across different layers containing data on molecular compartments) integration of information in such datasets. We start with decomposing the multi-layer problem into a series of two-layer problems. For each two-layer problem, we model the outcomes at a node in the lower layer as dependent on those of other nodes in that layer, as well as all nodes in the upper layer. We use a combination of neighborhood selection and group-penalized regression to obtain sparse estimates of all model parameters. Following this, we develop a debiasing technique and asymptotic distributions of inter-layer directed edge weights that utilize already computed neighborhood selection coefficients for nodes in the upper layer. Subsequently, we establish global and simultaneous testing procedures for these edge weights. Performance of the proposed methodology is evaluated on synthetic and real data.

研究动机与目标

• 解决在多种层（如基因组、蛋白质组）和多种条件（如疾病亚型）下整合异质性高维生物数据的挑战。
• 开发一种统计上严谨的方法，用于估计和检验多层图形模型中的定向层间边。
• 在高维设定下，实现对层间边权重的同步推断，并控制错误发现率（FDR）。
• 提供一种灵活的框架，可容纳各种结构假设（如稀疏性、低秩、组结构）的模型参数。
• 通过仅依赖初始估计器的收敛率保证，推导去偏估计器的渐近分布，从而扩展现有方法。

提出的方法

• 将多层数据整合问题分解为一系列两层模型，其中低层变量依赖于其层内邻居和上层变量。
• 结合邻域选择与组惩罚回归（如组lasso）以估计稀疏精度矩阵和层间回归系数。
• 对估计的层间边权重应用去偏技术，实现在一般收敛条件下的渐近正态性与有效推断。
• 基于满足通用收敛率条件（T1–T3）的估计量，推导层间边权重的渐近分布，确保广泛的方法灵活性。
• 开发全局检验和具有FDR控制的同步检验程序，用于检测不同条件下层间边权重的显著差异。
• 采用交替算法估计模型参数，只要保持收敛率，即可将稀疏性假设替换为其他结构（如低秩、稀疏加低秩）。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何在多层高维生物数据中联合估计并进行有效的统计推断，以识别层间调控关系？
• RQ2 在多层图形模型框架下，什么条件能确保去偏层间边权重估计量的渐近正态性？
• RQ3 在多个疾病亚型或实验条件下测试层间边权重差异时，如何控制错误发现率（FDR）？
• RQ4 所提出的框架在多大程度上可容纳对模型参数的不同结构假设（如稀疏性、组结构、低秩）？
• RQ5 该推断框架能否扩展至非高斯数据或基于图拉普拉斯的模型，同时保持渐近有效性？

主要发现

• 所提出的层间边权重去偏估计量在初始估计器满足一般收敛条件时，可实现渐近正态性，从而支持有效推断。
• 当模型参数以所需速率收敛时，层间边的全局检验和FDR控制程序在渐近意义上是有效的，即使不依赖稀疏性假设。
• 该框架通过允许对参数施加各种结构假设（如组稀疏性、低秩）实现灵活建模，只要满足收敛条件（T1–T3）。
• 该方法在合成数据和真实多组学数据集（包括癌症基因组图谱TCGA数据）中成功检测到具有生物学意义的层间连接。
• 理论结果在一定程度上对模型误设具有鲁棒性，这通过交替算法在非高斯误差分布下的稳定性得到验证。
• 通过对接收层（K > 2）和对层间边结构差异（如存在/缺失、条件间异质性）的测试，仅需对检验程序进行微小修改即可实现扩展。