[论文解读] KGML-xDTD: A Knowledge Graph-based Machine Learning Framework for Drug Treatment Prediction and Mechanism Description

Chunyu Ma, Zhihan Zhou+2 more|arXiv (Cornell University)|Nov 30, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用 4

一句话总结

KGML-xDTD 是一种基于知识图谱的机器学习框架，利用基于图的强化学习预测药物-疾病治疗关系，并提供生物可解释的、基于路径的作用机制（MOAs）。该框架在大规模 RTX-KG2c 生物医学知识图谱上实现了药物重定位预测和 MOA 路径重现的最先进性能。

ABSTRACT

Background: Computational drug repurposing is a cost- and time-efficient approach that aims to identify new therapeutic targets or diseases (indications) of existing drugs/compounds. It is especially critical for emerging and/or orphan diseases due to its cheaper investment and shorter research cycle compared with traditional wet-lab drug discovery approaches. However, the underlying mechanisms of action (MOAs) between repurposed drugs and their target diseases remain largely unknown, which is still a main obstacle for computational drug repurposing methods to be widely adopted in clinical settings. Results: In this work, we propose KGML-xDTD: a Knowledge Graph-based Machine Learning framework for explainably predicting Drugs Treating Diseases. It is a two-module framework that not only predicts the treatment probabilities between drugs/compounds and diseases but also biologically explains them via knowledge graph (KG) path-based, testable mechanisms of action (MOAs). We leverage knowledge-and-publication based information to extract biologically meaningful "demonstration paths" as the intermediate guidance in the Graph-based Reinforcement Learning (GRL) path-finding process. Comprehensive experiments and case study analyses show that the proposed framework can achieve state-of-the-art performance in both predictions of drug repurposing and recapitulation of human-curated drug MOA paths. Conclusions: KGML-xDTD is the first model framework that can offer KG-path explanations for drug repurposing predictions by leveraging the combination of prediction outcomes and existing biological knowledge and publications. We believe it can effectively reduce "black-box" concerns and increase prediction confidence for drug repurposing based on predicted path-based explanations, and further accelerate the process of drug discovery for emerging diseases.

研究动机与目标

• 解决在新兴疾病和罕见病中对可解释、可靠的药物重定位预测的迫切需求。
• 通过提供可测试、具有生物学意义的作用机制（MOAs），克服现有机器学习模型在药物重定位中‘黑箱’的局限性。
• 通过整合现有生物医学知识和文献，将可解释的预测路径融入临床应用，推动计算药物重定位的临床采纳。
• 将药物重定位预测扩展至包含数百万个节点和边的庞大、复杂的生物医学知识图谱（如 RTX-KG2c）。
• 通过将模型输出与已知生物通路及文献整理的 MOA 证据关联，提升预测的置信度。

提出的方法

• 构建双模块框架：(1) 基于图的强化学习（GRL）的药物-疾病治疗预测模块，(2) 基于知识图谱（KG）路径提取的机制解释模块。
• 利用基于知识和文献的信息，提取具有生物学意义的‘示范路径’，作为 GRL 过程中的中间引导。
• 使用大规模、多源生物医学知识图谱（RTX-KG2c），整合来自数据库、文献和电子健康记录（EHRs）的数据，以表示药物、疾病、基因和蛋白质之间的关系。
• 训练 GRL 代理在知识图谱中发现连接药物与疾病的 3 跳路径，奖励函数基于生物学合理性与文献支持进行设计。
• 整合外部生物数据库（如 DrugMechDB）和病例研究，将预测的 MOA 路径与已知机制进行验证。
• 采用知识图谱补全技术（如 TransE、RotatE）作为基线模型，用于比较预测性能。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于知识图谱的机器学习框架是否能在大规模生物医学知识图谱上，以比现有最先进模型更高的准确率和更低的假阳性率预测药物-疾病治疗关系？
• RQ2 该框架能否为预测的药物-疾病对生成生物可解释、可测试且有文献支持的作用机制（MOAs）？
• RQ3 预测的知识图谱路径在多大程度上能重现人工整理的、实验验证的药物 MOA 通路？
• RQ4 将基于知识和文献的示范路径整合进来，能否提升药物重定位预测的可解释性和可靠性？
• RQ5 该框架能否在保持高性能和可解释性的前提下，有效扩展至大规模、复杂的生物医学知识图谱（如 RTX-KG2c）？

主要发现

• KGML-xDTD 在大规模 RTX-KG2c 生物医学知识图谱上实现了药物重定位预测的最先进性能，其准确率高于现有模型，且显著降低了假阳性率。
• 该框架成功重现了已知的生物学机制：对于亨廷顿病，它预测伊曲地平通过电压门控钙通道（CACNA1S、CACNA1D 等）发挥作用，与文献报告其潜在治疗作用一致。
• 对于亨廷顿病，该模型预测氨吡啶可能调节电压门控钾通道，该机制得到先前研究（Noh et al., 2019）的支持。
• 亨廷顿病预测的前几位药物（如氯氮平、奥氮平、利鲁唑）具有很高的预测概率（0.939、0.938、0.935），并得到临床文献支持。
• 非化疗药物预测的 3 跳 MOA 路径具有生物学合理性，并被整合进反映已知调控网络的子图中。
• 通过 DrugMechDB 的验证表明，预测的 MOA 路径与已知药物机制一致，证明了该模型生成可测试、具有生物学意义解释的能力。