[论文解读] Knowledge-based Integration of Multi-Omic Datasets with Anansi: Annotation-based Analysis of Specific Interactions

Thomaz F. S. Bastiaanssen, Thomas P. Quinn+1 more|arXiv (Cornell University)|May 18, 2023

Bioinformatics and Genomic Networks被引用 5

一句话总结

本文介绍了 anansi，一个 R 包，通过利用 KEGG 等知识数据库来约束成对关联，增强了多组学数据整合的效果，提高了结果的可解释性和统计效能。通过仅关注生物学上合理的相互作用，anansi 减少了错误发现率校正，并以更高的生物学上下文和效率识别出宿主-微生物系统中显著的代谢物-功能关联。

ABSTRACT

Motivation: Studies including more than one type of 'omics data sets are becoming more prevalent. Integrating these data sets can be a way to solidify findings and even to make new discoveries. However, integrating multi-omics data sets is challenging. Typically, data sets are integrated by performing an all-vs-all correlation analysis, where each feature of the first data set is correlated to each feature of the second data set. However, all-vs-all association testing produces unstructured results that are hard to interpret, and involves potentially unnecessary hypothesis testing that reduces statistical power due to false discovery rate (FDR) adjustment. Implementation: Here, we present the anansi framework, and accompanying R package, as a way to improve upon all-vs-all association analysis. We take a knowledge-based approach where external databases like KEGG are used to constrain the all-vs-all association hypothesis space, only considering pairwise associations that are a priori known to occur. This produces structured results that are easier to interpret, and increases statistical power by skipping unnecessary hypothesis tests. In this paper, we present the anansi framework and demonstrate its application to learn metabolite-function interactions in the context of host-microbe interactions. We further extend our framework beyond pairwise association testing to differential association testing, and show how anansi can be used to identify associations that differ in strength or degree based on sample covariates such as case/control status. Availability: https://github.com/thomazbastiaanssen/anansi

研究动机与目标

• 解决多组学研究中所有配对相关性分析产生的非结构化、高维结果的解释难题。
• 通过利用先验生物学知识减少不必要的假设检验，提高统计效能。
• 实现对多组学数据集中特征之间生物意义显著的相互作用的识别，特别是在宿主-微生物系统中。
• 将关联检验扩展至基于样本协变量（如病例/对照状态）的差异关联分析，而不仅限于简单相关性。
• 通过将结果嵌入已知的分子相互作用网络，提供可验证的生物学假说框架。

提出的方法

• anansi 框架利用外部知识数据库（如 KEGG、HMDB）定义先验上合理的特征对，将假设空间限制在仅生物学上可能的相互作用范围内。
• 构建基于知识的邻接矩阵，编码来自不同组学层面特征之间的已知生物学相互作用。
• 用仅存在于邻接矩阵中的特征对进行针对性关联检验，替代全部配对相关性检验，从而减少检验次数和错误发现率校正的负担。
• 该方法支持标准相关性检验和差异关联检验，其中关联性在样本组之间（如健康 vs. 疾病）进行比较。
• 使用错误发现率校正后的 p 值评估统计显著性，但仅针对事先在生物学上合理的相互作用。
• 该框架作为开源 R 包实现，支持可视化，并可与现有的多组学工作流程无缝集成。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于知识的成对关联约束是否能提高多组学整合结果的可解释性？
• RQ2 通过生物学知识减少假设检验数量，是否能提高多组学研究中的统计效能？
• RQ3 anansi 是否能检测出在疾病状态等生物协变量下代谢物-功能对之间的差异关联？
• RQ4 与标准的全配对相关性方法相比，anansi 在识别宿主-微生物系统中生物意义显著的相互作用方面表现如何？
• RQ5 知识数据库的局限性在多大程度上影响了 anansi 框架的敏感性和发现潜力？

主要发现

• anansi 在宿主-微生物组数据集中成功识别出具有生物学可解释性的代谢物-功能关联，结果被组织在 KEGG 已知代谢通路中。
• 通过仅对已知相互作用进行检验，anansi 减少了假设检验的数量，从而提高了统计效能并减轻了错误发现率校正的负担。
• 该框架检测到不同处理组之间代谢物-功能对的显著分离关联，p 值经过错误发现率校正，并通过彩色热图可视化。
• 该方法揭示了某些微生物基因功能与特定代谢物之间存在强相关性，尤其是在宿主-代谢物相互作用背景下，且这些关联依赖于样本协变量的上下文。
• 通过将结果与已知的生物网络关联，anansi 显著提升了可解释性，使研究人员能够生成关于微生物代谢功能的可验证假说。
• 该方法被证明在识别原本可能在非结构化的全配对分析中被遗漏或掩盖的关联方面具有显著有效性。