[论文解读] Large Language Models-Enabled Digital Twins for Precision Medicine in Rare Gynecological Tumors

Jacqueline Lammert, Nicole Pfarr+17 more|arXiv (Cornell University)|Aug 31, 2024

Radiomics and Machine Learning in Medical ImagingMedicine被引用 3

一句话总结

本研究提出了一种基于大语言模型（LLM）的数字孪生系统，用于罕见妇科肿瘤（RGTs）的精准医学，整合了来自655篇文献和21例机构病例的临床、生物标志物及文献衍生数据，为转移性子宫肉瘤癌患者生成个性化治疗方案。该系统识别出传统单源分析所遗漏的治疗选择，展示了通过基于生物学的个体化治疗匹配改善预后的潜力。

ABSTRACT

Rare gynecological tumors (RGTs) present major clinical challenges due to their low incidence and heterogeneity. The lack of clear guidelines leads to suboptimal management and poor prognosis. Molecular tumor boards accelerate access to effective therapies by tailoring treatment based on biomarkers, beyond cancer type. Unstructured data that requires manual curation hinders efficient use of biomarker profiling for therapy matching. This study explores the use of large language models (LLMs) to construct digital twins for precision medicine in RGTs. Our proof-of-concept digital twin system integrates clinical and biomarker data from institutional and published cases (n=21) and literature-derived data (n=655 publications with n=404,265 patients) to create tailored treatment plans for metastatic uterine carcinosarcoma, identifying options potentially missed by traditional, single-source analysis. LLM-enabled digital twins efficiently model individual patient trajectories. Shifting to a biology-based rather than organ-based tumor definition enables personalized care that could advance RGT management and thus enhance patient outcomes.

研究动机与目标

• 解决由于缺乏标准化指南而导致的罕见妇科肿瘤（RGTs）发病率低、预后差的临床挑战。
• 克服在治疗匹配中人工整理非结构化生物标志物数据的局限性。
• 开发一种利用大语言模型（LLMs）的数字孪生系统，用于RGTs的个性化治疗规划。
• 从基于器官的分类转向基于生物学的肿瘤分类，以提升精准肿瘤学水平。
• 评估该系统利用真实世界数据和文献数据识别有效且可能被遗漏的治疗方案的能力。

提出的方法

• 该数字孪生系统整合了21例转移性子宫肉瘤癌（UCS）患者的临床和生物标志物数据。
• 通过大语言模型（LLMs）从包含404,265名患者的655项已发表研究中摄入并综合信息，提取并语境化生物标志物和治疗数据。
• LLMs处理文献中的非结构化文本，识别可操作的生物标志物及其对应疗法，如HER2、ESR1、FR-α和PRAME。
• 通过将患者特异性生物标志物谱与临床和临床前研究中的证据相关联，生成个体化治疗方案。
• 采用检索增强生成（RAG）技术，将LLM输出基于经验证的文献和临床数据。
• 基于临床试验和病例报告中报告的临床获益率、反应持续时间和生存结局，评估治疗方案。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于大语言模型的数字孪生系统能否有效整合异构的临床和文献数据，为罕见妇科肿瘤生成个性化治疗方案？
• RQ2 该系统识别出的转移性子宫肉瘤癌的治疗方案中，有哪些可能是传统单源分析所遗漏的？
• RQ3 在RGTs中，基于生物学的肿瘤分类（由LLMs支持）相较于基于器官的分类，能在多大程度上提升精准肿瘤学水平？
• RQ4 将真实世界病例数据与大规模文献数据整合，如何增强数字孪生系统生成的治疗建议的可靠性与临床相关性？
• RQ5 该系统能否识别出在ESR1扩增的UCS患者中，联合疗法（如pembrolizumab + lenvatinib + letrozole）的持久缓解？

主要发现

• 该数字孪生系统识别出一名ESR1扩增、pMMR的转移性UCS患者在接受pembrolizumab、lenvatinib和letrozole治疗后获得36个月的持续部分缓解——该方案可能被标准方法所遗漏。
• 对于雌激素受体阳性UCS，系统指出在一项II期研究中阿那曲唑的临床获益率为43%，中位临床获益持续时间为5.6个月。
• 系统识别出FR-α阳性UCS患者可能从mirvetuximab soravtansine联合pembrolizumab中获益，该结论得到一项II期试验支持，该试验在子宫内膜癌患者中观察到37.5%的客观缓解率。
• 临床前证据显示，HRD阳性UCS细胞系对奥拉帕利的敏感性显著高于HR状态正常细胞系，提示PARPi在HRD阳性病例中具有潜在应用价值。
• Sacituzumab govitecan在Trop2阳性复发性子宫内膜癌中显示出35%的客观缓解率和5.7个月的中位无进展生存期，包括UCS患者。
• 系统识别出，疾病进展时血清CA-125水平升高与部分缓解相关，而术后CA-125升高则预测预后不良，支持其作为动态生物标志物的使用。