[论文解读] Large-scale reverse engineering by the Lasso

Mika Gustafsson, Michael Hörnquist+1 more|ArXiv.org|Mar 11, 2004

Machine Learning and Algorithms参考文献 8被引用 14

一句话总结

本文将套索法（Lasso）应用于从6,178个酿酒酵母基因的时间序列微阵列数据中反向工程大规模基因调控网络。通过L1正则化施加稀疏性，该方法识别出一个稀疏且具有生物学相关性的网络，其出度分布广泛，并且在高度连接的基因中显著富集转录因子——表明推断结果具有生物学合理性。

ABSTRACT

We perform a reverse engineering from the ``extended Spellman data'', consisting of 6178 mRNA levels measured by microarrays at 73 instances in four time series during the cell cycle of the yeast Saccharomyces cerevisae. By assuming a linear model of the genetic regulatory network, and imposing an extra constraint (the Lasso), we obtain a unique inference of coupling parameters. These parameters are transfered into an adjacent matrix, which is analyzed with respect to topological properties and biological relevance. We find a very broad distribution of outdegrees in the network, compatible with earlier findings for biological systems and totally incompatible with a random graph, and also indications of modules in the network. Finally, we show there is an excess of genes coding for transcription factors among the genes of highest outdegrees, a fact which indicates that our approach has biological relevance.

研究动机与目标

• 从酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的时序mRNA表达数据中推断大规模基因调控网络。
• 通过正则化统计方法解决高维基因表达数据的欠定性问题。
• 通过分析网络拓扑特性和转录因子富集度，评估推断网络的生物学相关性。
• 证明套索正则化可产生唯一且稀疏的解，适用于大规模网络推断。

提出的方法

• 本研究采用线性连续模型，其中每个基因的表达动态由其他基因表达的加权和描述。
• 应用套索（least absolute shrinkage and selection operator）方法，通过在系数上施加L1-范数约束，最小化残差平方和。
• L1约束诱导稀疏性，仅选择最相关的调控相互作用并消除噪声。
• 使用k最近邻方法（k=15）对扩展的Spellman数据集（四个细胞周期系列共73个时间点）中的缺失值进行填补。
• 在分析前，对数据进行中心化和标准化处理，使其均值为零、方差为单位值。
• 将推断得到的权重矩阵转换为邻接矩阵，以研究出度分布和网络模块等拓扑特征。

实验结果

研究问题

• RQ1 套索方法能否有效从高维、时间序列的微阵列数据中推断出稀疏且大规模的基因调控网络？
• RQ2 所得到的网络是否表现出与已知生物学调控网络一致的拓扑特性？
• RQ3 出度高的基因是否在已知转录因子中显著富集，表明推断结果具有生物学相关性？
• RQ4 在高度连接基因中观察到的转录因子过度富集是否具有统计显著性？

主要发现

• 推断网络表现出广泛的出度分布，表明少数基因调控大量其他基因，这与随机图模型不一致。
• 基因RRN5的出度为149，参与RNA聚合酶I介导的rDNA转录，且对细胞存活至关重要。
• 基因YHL026C和YJR079W的出度分别为53和51，虽非已知转录因子，但其功能尚未明确。
• 在最高度连接的2,000个基因中，转录因子存在显著过剩，Z分数为4.6。
• 在出度最高的基因中，转录因子的累积过剩超过一个标准差：前737个基因为4.8，前1,000个为3.2，前2,000个为4.6，表明其分布非随机。
• 结果表明，尽管仅使用线性模型和转录组数据，基于套索的推断仍能捕捉到具有生物学意义的调控关系。