[论文解读] Learning physics confers pose-sensitivity in structure-based virtual screening

Paweł Gniewek, Bradley Worley+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 28, 2021

Computational Drug Discovery Methods被引用 9

一句话总结

本文提出了一种物理条件化的图神经网络，通过联合预测生物活性、Vina打分和PoseRanker构象质量，提升了基于结构的虚拟筛选中的构象敏感性。通过将活性预测条件化于构象质量，并将真实结合剂的低质量构象作为负样本，模型更有效地学习了物理相互作用，在构象敏感性基准测试中表现优于标准深度学习方法。

ABSTRACT

In drug discovery, structure-based virtual high-throughput screening (vHTS) campaigns aim to identify bioactive ligands or "hits" for therapeutic protein targets from docked poses at specific binding sites. However, while generally successful at this task, many deep learning methods are known to be insensitive to protein-ligand interactions, decreasing the reliability of hit detection and hindering discovery at novel binding sites. Here, we overcome this limitation by introducing a class of models with two key features: 1) we condition bioactivity on pose quality score, and 2) we present poor poses of true binders to the model as negative examples. The conditioning forces the model to learn details of physical interactions. We evaluate these models on a new benchmark designed to detect pose-sensitivity.

研究动机与目标

• 为解决深度学习模型在基于结构的虚拟筛选中构象敏感性有限的问题，这些模型常无法区分高、低质量配体构象。
• 通过引入物理相互作用意识，提升模型在检测新型或非标准结合位点中的生物活性化合物时的可靠性。
• 克服3D模型中的“毕加索问题”（即模型学习到虚假特征而非真实的蛋白-配体相互作用）。
• 开发一种多任务架构，联合预测生物活性、Vina打分和构象质量，其中构象质量提供条件监督。
• 在专为测试构象质量敏感性（尤其是新型结合位点）而设计的新基准上评估模型性能。

提出的方法

• 模型使用图卷积网络（GCN），以原子为节点，基于距离定义边，聚焦于距离配体原子7Å以内的受体原子。
• 采用径向基函数参数化，使用球贝塞尔函数定义在邻域边界处衰减的卷积核。
• 网络通过五个GCN模块处理蛋白-配体复合物，逐步增加截断半径和滤波器数量，并使用求和池化生成最终嵌入。
• 多任务头同时预测三个输出：生物活性、Vina打分和PoseRanker构象质量评分，后者用于条件化活性预测。
• 通过可学习的门控机制将活性预测条件化于PoseRanker评分，根据构象质量调节嵌入表示。
• 引入“构象负样本”——真实结合剂的低分排序构象——作为无效样本，以提升对高质量与低质量构象的区分能力。

实验结果

研究问题

• RQ1 将深度学习模型条件化于基于物理的构象质量评分，是否能提升其在虚拟筛选中对正确结合构象的敏感性？
• RQ2 使用真实结合剂的低质量构象作为负样本，是否能增强模型区分高、低质量构象的能力？
• RQ3 联合预测Vina打分和PoseRanker评分在多大程度上提升了模型对新型结合位点的泛化能力？
• RQ4 所提出的架构在构象敏感性基准测试中如何优于标准深度学习模型？
• RQ5 该模型能否避免学习导致在非标准结合位点产生假阳性的虚假、非物理特征？

主要发现

• MT-4b模型（将活性预测同时条件化于PoseRanker和Vina打分，并引入构象负样本）在D12基准上取得最高ROC AUC，证明其具有卓越的构象敏感性。
• 引入构象质量条件化显著提升了在新型结合位点上的性能，减少了非标准位点的假阳性。
• 使用真实结合剂的低质量构象作为负样本，显著提升了模型对正确与错误结合模式的区分能力。
• 在检测非标准结合位点中的活性化合物时，该模型优于标准GCN和CNN基线模型，尤其在结合位点部分重叠于标准位点时表现更优。
• 采用Vina与PoseRanker联合监督的多任务架构增强了泛化能力，尤其在配体-蛋白相互作用具有物理意义但未被简单特征捕捉的场景中。
• 条件化嵌入机制有效调节了模型对物理相互作用的关注，降低了对虚假构效关系特征的依赖。