[论文解读] Learning to design drug-like molecules in three-dimensional space using deep generative models

Yibo Li, Jianfeng Pei+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 17, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 46被引用 12

一句话总结

该论文提出L-Net，一种新颖的端到端深度生成模型，通过以旋转和位移等变的方式迭代构建分子结构，直接生成包含氢原子的完整3D坐标、化学上有效的类药物分子。该模型实现了高类药物性与构象有效性，结合蒙特卡洛树搜索（MCTS）后，成功设计出潜在的ABL1激酶抑制剂，其结合模式和亲和力与已知药物相当。

ABSTRACT

Recently, deep generative models for molecular graphs are gaining more and more attention in the field of de novo drug design. A variety of models have been developed to generate topological structures of drug-like molecules, but explorations in generating three-dimensional structures are still limited. Existing methods have either focused on low molecular weight compounds without considering drug-likeness or generate 3D structures indirectly using atom density maps. In this work, we introduce Ligand Neural Network (L-Net), a novel graph generative model for designing drug-like molecules with high-quality 3D structures. L-Net directly outputs the topological and 3D structure of molecules (including hydrogen atoms), without the need for additional atom placement or bond order inference algorithm. The architecture of L-Net is specifically optimized for drug-like molecules, and a set of metrics is assembled to comprehensively evaluate its performance. The results show that L-Net is capable of generating chemically correct, conformationally valid, and highly druglike molecules. Finally, to demonstrate its potential in structure-based molecular design, we combine L-Net with MCTS and test its ability to generate potential inhibitors targeting ABL1 kinase.

研究动机与目标

• 开发一种深度生成模型，直接生成类药物化合物的3D分子结构，无需依赖后处理步骤。
• 解决现有3D分子生成方法的局限性，这些方法要么仅关注简单分子，要么需要多个组件和不可微分的步骤。
• 将领域特定的化学知识（如化合价、杂化态和优先成环遍历）整合到神经网络架构中，以提升化学有效性。
• 实现与强化学习技术（如MCTS）的端到端集成，实现在3D空间中的目标导向型分子设计。
• 通过生成靶向ABL1激酶的抑制剂，展示该模型在基于结构的药物发现中的潜力。

提出的方法

• L-Net采用自回归、基于图的生成方法，通过在3D坐标空间中逐步添加原子和化学键来构建分子。
• 模型使用局部坐标系以实现旋转和位移等变性，确保生成过程中的几何一致性。
• 采用SoftMADE对原子位置分布进行建模，实现在连续3D坐标上的可微分且稳定的训练。
• 将化合价和杂化态显式编码为模型输入的一部分，以提升局部结构精度。
• 在训练过程中有意注入噪声，以提高模型鲁棒性，并使其能够纠正原子位置的错误。
• 引入优先成环遍历策略，生成‘专家轨迹’，优先形成环状结构，从而增强模型生成稳定、类药物骨架的能力。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否通过深度生成模型以端到端方式直接生成高质量的类药物分子3D结构，而无需后处理或额外算法？
• RQ2 如何在神经网络中有效实现3D分子生成中的几何不变性（旋转与平移）？
• RQ3 显式引入化学知识（如化合价、杂化态、成环）在多大程度上能提升生成分子的化学有效性和类药物性？
• RQ4 该模型能否与强化学习（如MCTS）有效结合，以在靶蛋白口袋中生成具有期望结合相互作用的分子？
• RQ5 与现有的2D或间接3D生成方法相比，该模型在结构准确性和类药物性方面的表现如何？

主要发现

• L-Net成功在单个端到端过程中生成了化学正确、构象有效且高度类药物的分子，包含完整的3D坐标，包括氢原子。
• 模型在生成具有良好类药物性属性的分子方面表现优异，经由专为3D结构质量设计的综合评估指标验证。
• 结合MCTS后，L-Net生成的分子与ABL1激酶口袋结合，其相互作用模式与已知抑制剂（如asciminib）相似，包括与E481的关键氢键。
• 图20f中生成分子的预测结合亲和力在局部优化后为-9.6 kcal/mol，与asciminib的亲和力相当。
• 模型对输入噪声表现出鲁棒性，并在多样化分子骨架上展现出良好的泛化能力，尤其得益于噪声注入和优先成环遍历策略。
• 分层图池化与解池化机制显著降低了内存使用，实现了高效的训练与推理，同时在生成过程中包含氢原子。