[论文解读] Lecture notes on stochastic models in systems biology

Peter S. Swain|arXiv (Cornell University)|Jul 26, 2016

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 26被引用 7

一句话总结

本文提供了系统生物学中随机建模的简明介绍，聚焦于使用化学主方程、生灭过程和朗之万近似来研究基因表达噪声。推导了内在噪声与外在噪声如何共同导致蛋白质水平的变异，表明由于mRNA波动，蛋白质噪声超过泊松极限，关键结果为：当蛋白质半衰期相对于mRNA半衰期越长时，噪声越小。

ABSTRACT

These notes provide a short, focused introduction to modelling stochastic gene expression, including a derivation of the master equation, the recovery of deterministic dynamics, birth-and-death processes, and Langevin theory. The notes were last updated around 2010 and written for lectures given at summer schools held at McGill University's Centre for Non-linear Dynamics in 2004, 2006, and 2008.

研究动机与目标

• 为系统生物学中的随机建模提供教学基础，尤其关注基因表达动力学。
• 通过双拷贝实验框架，阐明生化系统中内在噪声与外在噪声的区别。
• 推导并解释将分子波动与可观测蛋白质表达噪声联系起来的数学框架。
• 展示蛋白质半衰期与mRNA动力学如何在泊松统计之外调节整体表达噪声。

提出的方法

• 推导化学主方程，以描述分子水平上基因表达的随机转变。
• 应用福克-普朗克方程与朗之万近似，模拟蛋白质与mRNA数量的波动。
• 利用双启动子系统，将内在噪声（两拷贝间无关联的波动）与外在噪声（由共享细胞因子引起的关联波动）分离。
• 引入变异系数作为噪声的度量，通过平方和开方根的方式将总噪声分解为内在与外在分量。
• 采用逆累积分布函数法从任意概率分布中抽样，实现随机模拟。
• 分析蛋白质噪声方程：(蛋白质噪声)² = (泊松噪声)² + (mRNA半衰期/蛋白质半衰期) × (mRNA噪声)²，表明对mRNA波动的平均作用可降低整体噪声。

实验结果

研究问题

• RQ1 单个反应事件的内在随机性如何导致基因表达的变异？
• RQ2 在实验测量中，如何将由共享细胞组分引起的外在噪声与内在噪声区分开来？
• RQ3 mRNA与蛋白质半衰期之间的定量关系如何影响最终的蛋白质表达噪声？
• RQ4 蛋白质水平的总噪声如何分解为内在与外在分量？
• RQ5 蛋白质稳定性在多大程度上可减少mRNA波动对蛋白质水平变异的影响？

主要发现

• 由于mRNA水平波动，蛋白质表达噪声超过泊松极限，超出部分与mRNA半衰期和蛋白质半衰期的比值成正比。
• 内在噪声定义为两个相同基因拷贝间蛋白质水平平均绝对差的归一化值，且在拷贝间无关联。
• 外在噪声定义为两个相同基因拷贝间蛋白质水平的相关系数，反映共享细胞波动的影响。
• 蛋白质水平的总噪声为内在与外在噪声分量平方和的平方根。
• 对于典型的E. coli参数（d₀ = 1/3 min⁻¹，d₁ = 1/hour，⟨M⟩ = 5，⟨N⟩ = 1000），mRNA噪声主导总噪声（0.01 vs. 0.001），表明mRNA水平是主要噪声源。
• 当蛋白质半衰期相对于mRNA半衰期越长时，整体蛋白质噪声趋近于泊松极限，表明长寿命蛋白质可平均掉mRNA波动的影响。