[论文解读] LIMO: Latent Inceptionism for Targeted Molecule Generation

Peter Eckmann, Kunyang Sun+4 more|PubMed|Jun 17, 2022

Computational Drug Discovery Methods参考文献 36被引用 17

一句话总结

LIMO 提出了一种基于变分自编码器和顺序神经属性预测器的潜在空间优化框架，显著加速了高亲和力结合的从头分子生成。其在人源雌激素受体上实现了纳摩尔级亲和力预测（例如，$K_D = 6 \cdot 10^{-14}$ M），相比最先进方法速度提升6–12倍，同时保持了高多样性与高有效性。

ABSTRACT

Generation of drug-like molecules with high binding affinity to target proteins remains a difficult and resource-intensive task in drug discovery. Existing approaches primarily employ reinforcement learning, Markov sampling, or deep generative models guided by Gaussian processes, which can be prohibitively slow when generating molecules with high binding affinity calculated by computationally-expensive physics-based methods. We present Latent Inceptionism on Molecules (LIMO), which significantly accelerates molecule generation with an inceptionism-like technique. LIMO employs a variational autoencoder-generated latent space and property prediction by two neural networks in sequence to enable faster gradient-based reverse-optimization of molecular properties. Comprehensive experiments show that LIMO performs competitively on benchmark tasks and markedly outperforms state-of-the-art techniques on the novel task of generating drug-like compounds with high binding affinity, reaching nanomolar range against two protein targets. We corroborate these docking-based results with more accurate molecular dynamics-based calculations of absolute binding free energy and show that one of our generated drug-like compounds has a predicted <i>K</i> _<i>D</i> (a measure of binding affinity) of 6 · 10^-14 M against the human estrogen receptor, well beyond the affinities of typical early-stage drug candidates and most FDA-approved drugs to their respective targets. Code is available at https://github.com/Rose-STL-Lab/LIMO.

研究动机与目标

• 加速生成与靶蛋白具有高亲和力的类药物分子，这是药物发现中的主要瓶颈。
• 克服现有方法依赖分子动力学或对接等计算缓慢的物理性质评估所导致的计算效率低下问题。
• 在学习到的潜在空间中实现快速、基于梯度的优化，以高效生成多样且高亲和力的化合物。
• 支持结构子集约束优化，实现先导化合物优化，允许在保持合成可行性的同时修改现有药效团。
• 在高亲和力分子生成任务上，性能优于强化学习与采样基线方法。

提出的方法

• 利用变分自编码器（VAE）将SMILES字符串映射到连续且解耦的潜在空间，实现分子表征。
• 采用两个顺序的神经网络预测分子属性，支持通过基于梯度的方法实现高效逆向优化。
• 在潜在空间中应用类似内生优化（inceptionism）的逆向优化技术，迭代优化分子以逼近目标属性。
• 使用对接软件（AutoDock-GPU）和基于分子动力学的绝对结合自由能（ABFE）计算验证亲和力预测结果。
• 通过在优化过程中固定分子骨架的部分结构，集成结构子集约束，实现靶向先导化合物增强。
• 采用两阶段优化：第一阶段通过梯度在潜在空间中优化；第二阶段解码生成有效且可合成的分子。

实验结果

研究问题

• RQ1 与强化学习或采样基方法相比，基于梯度的潜在空间逆向优化是否能显著加速高亲和力类药物分子的生成？
• RQ2 LIMO 在多大程度上能够生成亲和力达到纳摩尔范围的分子，特别是经过高精度ABFE计算验证时？
• RQ3 LIMO 在结构子集约束优化中提升先导化合物亲和力的效率如何，能否在保持关键药效团的同时实现亲和力增强？
• RQ4 LIMO 生成分子的对接预测亲和力与更精确的ABFE结果之间的相关性如何？
• RQ5 LIMO 是否能够大规模生成多样且高质量的候选分子，从而实现高效下游筛选以供实验测试？

主要发现

• LIMO 针对人源雌激素受体生成的分子预测亲和力达到 $K_D = 6 \cdot 10^{-14}$ M，优于包括他莫昔芬和雷洛昔芬在内的已获批药物。
• LIMO 的生成速度比强化学习基线方法快6–8倍，比采样基方法快12倍，同时在基准任务上的性能保持或超越基线。
• 该方法成功生成了纳摩尔范围的高亲和力化合物，其中一种化合物通过ABFE计算显示 $K_D = 6 \cdot 10^{-5}$ nM（即 $6 \cdot 10^{-14}$ M）。
• LIMO 生成的化合物表现出良好的类药性指标，并通过对接构象分析显示其在蛋白质结合口袋中形成稳定且能量有利的相互作用。
• 该框架保持了高分子多样性（如表2和表6所示），提高了在下游筛选后识别可行候选分子的可能性。
• 尽管对接预测结果与ABFE结果的相关性不完美，但LIMO能够快速生成数百种多样且高亲和力的候选分子，显著提升了识别真实结合剂的概率。