[论文解读] LinearPartition: Linear-Time Approximation of RNA Folding Partition Function and Base Pairing Probabilities

He Zhang, Liang Zhang+2 more|arXiv (Cornell University)|Dec 31, 2019

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 31被引用 4

一句话总结

LinearPartition 是一种线性时间近似算法，用于计算 RNA 折叠的分区函数和碱基配对概率，通过束搜索剪枝低概率结构。与经典方法如 Vienna RNAfold 相比，它实现了数量级的速度提升——在 32,753 nt 的序列上，将原本需要 2.5 天的计算缩短至 1.3 分钟，同时提高了与真实数据的碱基配对概率相关性，并在长距离配对和大型 RNA 家族中提升了准确性。

ABSTRACT

RNA secondary structure prediction is widely used to understand RNA function. Recently, there has been a shift away from the classical minimum free energy (MFE) methods to partition function-based methods that account for folding ensembles and can therefore estimate structure and base pair probabilities. However, the classical partition function algorithm scales cubically with sequence length, and is therefore a slow calculation for long sequences. This slowness is even more severe than cubic-time MFE-based methods due to a larger constant factor in runtime. Inspired by the success of our recently proposed LinearFold algorithm that predicts the approximate MFE structure in linear time, we design a similar linear-time heuristic algorithm, LinearPartition, to approximate the partition function and base pairing probabilities, which is shown to be orders of magnitude faster than Vienna RNAfold and CONTRAfold (e.g., 2.5 days vs. 1.3 minutes on a sequence with length 32,753 nt). More interestingly, the resulting base pairing probabilities are even better correlated with the ground truth structures. LinearPartition also leads to a small accuracy improvement when used for downstream structure prediction on families with the longest length sequences (16S and 23S rRNA), as well as a substantial improvement on long-distance base pairs (500+ nt apart).

研究动机与目标

• 解决经典分区函数算法在长 RNA 序列中时间复杂度为 $O(n^3)$ 的瓶颈问题。
• 开发一种可扩展的方法，近似计算碱基配对概率，同时不牺牲长 RNA 的准确性。
• 提升下游应用（如 MEA、ThreshKnot 和随机采样）的运行效率。
• 探究在从左到右的动态规划框架中使用束剪枝是否能同时提升速度和准确性。
• 实现在全长 mRNA 和核糖体 RNA 上分区函数与碱基配对概率的实际计算。

提出的方法

• LinearPartition 使用从左到右的动态规划方法，并结合束搜索剪枝，将活动状态数量限制在固定的束大小 $b$ 内。
• 它通过仅对束内 $O(nb^2)$ 个最可能的结构求和，而非所有 $O(n^3)$ 个可能结构，来近似分区函数。
• 该算法在每个位置维护一组部分结构，仅保留基于累积分区函数值的前 $b$ 个状态。
• 与 LinearFold 不同，后者使用 $k$-最佳解析将复杂度从 $O(nb^2)$ 降低到 $O(nb\log b)$，LinearPartition 计算完整的 $O(nb^2)$ 和以保留分区函数估计的准确性。
• 该方法在束大小 $b$ 足够大时是精确的，且随着 $b$ 增大而变得更加准确。
• 它利用了在合理阈值下，碱基配对概率随序列长度线性增长的观察，从而支持 $O(n)$ 的近似。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否通过线性时间启发式近似 RNA 分区函数，同时在碱基配对概率估计中保持高准确性？
• RQ2 在从左到右的动态规划框架中使用束搜索剪枝，是否相比精确的 $O(n^3)$ 方法能同时提升速度和准确性？
• RQ3 LinearPartition 在与实验真实结构的相关性方面，其近似质量与 Vienna RNAfold 相比如何？
• RQ4 LinearPartition 是否能提升下游结构预测的准确性，特别是在长 RNA 和长距离碱基对方面？
• RQ5 束大小对分区函数近似准确性与运行时间的影响是什么？

主要发现

• LinearPartition 将运行时间从 $O(n^3)$ 降低到 $O(nb^2)$，在 32,753 nt 序列上实现了 1,200 倍的速度提升（2.5 天 vs. 1.3 分钟）。
• LinearPartition 得到的碱基配对概率与实验真实结构的相关性高于 Vienna RNAfold 的结果。
• 在 16S 和 23S rRNA 家族中，与 RNAfold 相比，LinearPartition 在下游 MEA 结构预测中提升了准确性。
• 对于长距离碱基对（相距 >500 nt），LinearPartition 相较于经典方法实现了显著的准确性提升。
• 当束大小 $b=100$ 时，预测碱基配对概率的均方根偏差（RMSD）低于 0.005，表明近似保真度很高。
• 将束大小从 $b=50$ 增加到 $b=100$ 提升了 PPV 和灵敏度，且在 $b>100$ 后趋于稳定；然而，部分家族（如 16S rRNA）在更高 $b$ 时出现收益递减甚至轻微退化。