[论文解读] Liquids that form due to dynamics of the molecules that depend on the local density

Richard P. Sear|arXiv (Cornell University)|Mar 24, 2015

RNA Research and Splicing被引用 3

一句话总结

本文提出，即使在mRNA等非平衡系统中，当分子动力学因局部密度升高而减慢时，液体仍可形成。通过使用具有密度依赖性跳跃速率的格点模型，该研究显示此类动力学可诱导液-液相分离，通过减少蒸发来稳定液滴，从而提供了一种生物分子凝聚在活细胞中的通用机制。

ABSTRACT

RNA molecules in living cells form what look like liquid droplets formed by liquid/liquid phase separation. But unlike the molecules in conventional phase separating mixtures, RNA molecules are transported by molecular motors that consume energy and so are out of equilibrium. Motivated by this we consider what sort of simple rules for the dynamics of model mRNA molecules lead to liquid/liquid phase separation. We find that dynamics that slow as the local density of molecules increases, drive the formation of liquids. We also look at the analogous separation of the two blocks of a block copolymer, in which the monomers of one block have dynamics that depend on the local density of monomers of that block. We find that this block condenses and separates from the monomers of the other block. This is a simple model of the out-of-equilibrium domain formation found in the chromatin in the nucleus of cells.

研究动机与目标

• 理解非平衡动力学（如马达驱动运输）如何导致生物系统（如mRNA液滴）中的液-液相分离。
• 研究仅靠密度依赖性动力学（无需显式吸引力）是否足以驱动凝聚成类液滴结构。
• 使用具有密度调制动力学的嵌段共聚物框架，对细胞核内染色质区域（特别是核糖体生成区）的分离进行建模。
• 证明尽管该动力学源于非平衡过程，但其仍可满足细致平衡，并可映射到平衡的伊辛类模型。
• 提供一种最小化、通用化的生物分子凝聚机制，解释细胞环境中液滴的稳定性，而无需依赖显式能量耦合的结合。

提出的方法

• 采用具有凯瓦克斯动力学的二维格点气体模型，分子根据局部邻居数和密度依赖性速率在格点间跳跃。
• 引入跳跃概率 $ p = \exp[-\alpha_D n_n] $，其中 $ n_n $ 为起始位点的邻居数，$ \alpha_D > 0 $ 控制高密度区域的减速。
• 将相同的密度依赖性动力学应用于嵌段共聚物：一种链段（D型）在高密度区域跳跃缓慢，另一种链段（E型）仅受排斥体积影响。
• 使用蒙特卡罗循环对 $ L = 100 $、占据率 $ 15\% $、$ r_M = 8 $ 的系统进行模拟，采用随机选点和尝试移动的方式。
• 通过转移概率比 $ p_{ij}/p_{ji} = \exp[-\alpha_{DP}(n_{MN}(i) - n_{MN}(j))] $ 确保细致平衡，保持热力学一致性。
• 单体模型使用周期性边界条件，但嵌段共聚物模型不使用，从而允许相分离形态自然发展。

实验结果

研究问题

• RQ1 仅靠密度依赖性分子动力学是否足以在无显式吸引力的情况下驱动液-液相分离？
• RQ2 在高局部密度下跳跃速率的减慢如何影响非平衡系统中液滴的稳定性和界面张力？
• RQ3 该机制在多大程度上可解释mRNA液滴或转录活跃染色质区域等生物分子凝聚物的形成？
• RQ4 具有非平衡动力学但满足细致平衡的模型，其相行为是否仍与平衡系统定性相似？
• RQ5 该机制能否解释细胞核内功能区的分离，如核仁形成或转录枢纽的出现？

主要发现

• 当分子跳跃速率随局部密度增加而降低时，即使无显式吸引力，液体仍可形成。
• 由于高密度核心区域分子更难逃逸，蒸发被抑制，因此系统表现出稳定的液滴。
• 在嵌段共聚物模拟中，D型单体（具有密度依赖性动力学）形成凝聚球体，而E型单体保持伸展，表现出微相分离。
• 该系统可映射为平衡伊辛模型，尽管其源于非平衡过程，但满足细致平衡，表明该机制具有鲁棒性。
• 有效界面张力预计与马达做功 $ w_M $ 成正比，而非与 $ kT $ 成正比，表明界面性质具有非平衡起源。
• 该机制具有通用性：在具有速度依赖性动力学的模型中也观察到类似凝聚，表明其在细胞凝聚物中具有广泛相关性。