[论文解读] Local contact inhibition leads to universal principles of cell population growth

Gregory J. Kimmel, Jeffrey West+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 23, 2021

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 38被引用 4

一句话总结

本文提出一个统一的机制框架，通过局部接触抑制解释癌症细胞群体生长的普遍规律，其中由可用分裂空间驱动的密度依赖性增殖事件生成了指数增长、逻辑斯蒂增长、Gompertz增长、径向增长及分形增长模式。其关键贡献是首次从接触抑制出发，机制性推导出Gompertz增长，并通过基于代理的模拟和实验数据拟合得到验证。

ABSTRACT

Cancer cell population dynamics often exhibit remarkably replicable, universal laws despite their underlying heterogeneity. Mechanistic explanations of universal cell population growth remain partly unresolved to this day, whereby population feedback between the microscopic and mesoscopic configurations can lead to macroscopic growth laws. We here present a unification under density-dependent birth events via contact inhibition. We consider five classical tumor growth laws: exponential, generalized logistic, Gompertz, radial growth, and fractal growth, which can be seen as manifestations of a single microscopic model. Our theory is substantiated by agent based simulations and can explain growth curve differences in experimental data from in vitro cancer cell population growth. Thus, our framework offers a possible explanation for the large number of mean-field laws that can adequately capture seemingly unrelated cancer or microbial growth dynamics.

研究动机与目标

• 解决癌症细胞群体中描述性生长规律与其生物学机制之间长期存在的脱节问题。
• 将经典的肿瘤生长模型——指数增长、广义逻辑斯蒂增长、Gompertz增长、径向增长和分形增长——统一于单一微观机制之下。
• 证明接触抑制（定义为局部邻域大小与密度依赖性增殖率）可生成宏观生长规律。
• 通过基于代理的模拟和来自癌症细胞系的体外实验数据验证该模型。
• 为肿瘤动力学中Gompertz增长的普遍性提供机制性解释。

提出的方法

• 使用基于代理的模拟对细胞群体进行建模，其中每个细胞的增殖取决于可访问邻近位点的数量（增殖邻域大小 ω）。
• 基于局部空间可用性定义密度依赖性增殖率 λ_i,n，其中 ω_i 表示可用于分裂的邻近位点数量。
• 通过分析在不同空间约束假设下 ω 和 λ 的动力学，推导出群体增长的平均场近似。
• 通过 ω 与净增殖率 λ 之间的幂律关系，将模型拟合至体外癌症细胞系数据，调整决定系数 R² 达 0.7。
• 引入通过指数衰减过程建模的死亡细胞清除时间依赖性动态，以模拟细胞凋亡对坏死细胞的吞噬清除。
• 通过旁分泌信号扩展模型，引入空间变化的 ω 或 λ，实现对增殖能力的局部调控。

实验结果

研究问题

• RQ1 单一微观机制——局部接触抑制——是否能生成多种经典宏观肿瘤生长规律？
• RQ2 局部相互作用区域大小（ω）如何影响不同生长动力学的出现？
• RQ3 肿瘤群体中Gompertz增长的机制起源是什么？能否从空间约束中推导出？
• RQ4 为何不同癌症细胞系表现出 ω 与净增殖率 λ 之间不同的关系？
• RQ5 从局部空间约束出发，指数增长向分形或径向增长的转变如何产生？

主要发现

• 该模型在不同接触抑制与邻域大小假设下，成功再现了五种经典生长规律——指数增长、广义逻辑斯蒂增长、Gompertz增长、径向增长和分形增长。
• 识别出平均增殖邻域大小 ω 与净增殖率 λ 之间的幂律关系，模型对实验数据的拟合调整决定系数 R² 为 0.7。
• 当 ω → 0 且 r → r₀/ω 时，Gompertz模型作为极限情况出现，且在极限下满足 rω = r₀，首次从接触抑制出发实现了对Gompertz增长的机制性推导。
• 当 ω 相对于系统尺寸较小时，分形或径向增长动力学自然出现，且随着肿瘤尺寸增加，分形维数趋近于 d−1。
• 当肿瘤表面积成为限制因素时，指数增长向非指数增长的转变发生，当 ω < L（系统域长度）时，径向增长出现。
• 细胞形状与黏附可能影响 ω，较大的 ω 暗示不规则形状，而坏死核心的形成可通过死亡细胞持久存在延迟位点可用性。